一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种活性成分制剂，具体涉及一种泪小管缓释水凝胶植入剂，该植入剂包括聚乙二醇衍生物水凝胶和活性成分颗粒，所述植入剂以聚乙二醇衍生物水凝胶为基质，活性成分颗粒均匀分布，所述植入剂采用拉伸仪制备。本发明专利技术还公开了该植入剂的制备方法。通过控制水凝胶处方与拉伸工艺参数，实现了植入剂规模化生产。凝胶可方便插入泪小管，实现无创植入，提高了患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法。
技术介绍
许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜囊容纳液体量仅20μL，而1滴眼药水体积约50～60μL，加之角膜组织屏障及泪液稀释，眼药水滴入眼内后吸收量不及10％(眼用活性成分制剂的研究进展，食品与药品，2012年第14卷第5期)；此外，滴眼剂给药频繁，一般规定给药3～4次/d，但患者使用时可多达10～20次/d，因而产生诸多副作用，还存在夜间给药不便的弊端。眼部植入剂系指将活性成分与高分子材料混合制成制剂或装入微型装置，植入眼部后，从而使活性成分缓慢、持续释放的给药系统。与传统的滴眼液相比，眼部植入剂的优点是可增加眼部滞留时间，从而延长活性成分作用时间；可以缓慢或恒定速率释药；给药剂量准确，植入活性成分不会像滴眼液那样随泪液流失；可与前体活性成分、促渗剂、微粒剂等配伍，处方及工艺便于优化；可经非角膜途径进人眼部，达到靶向给药的目的。目前，眼部植入剂已成功应用于白内障摘出术后炎症反应、巨细胞病毒视网膜炎、慢性葡萄膜炎等的防治，以及许多慢性眼科疾病的治疗。水凝胶作为一种功能性高分子材料，具有亲水基团，能被水溶胀但不溶于水的具有三维网络结构的聚合物。水凝胶吸附水后，内部结构含有大量的水分使得凝胶变得柔软，与生物体组织相类似，并且通过特定的制备方法可使其具有良好的机械性能，可以将其作为人体植入组织材料以降低不良反应并起一定的支撑作用(水凝胶在医学领域应用研究进展，化工新型材料，2017年第45卷第5期)。水凝胶作为眼部植入剂具有以下优点:①眼部滞留时间长；②无油腻感，易被病人接受，病人顺应性好；③安全性高，毒性低，极少有刺激过敏性；④良好的生物相容性。目前，眼部植入剂需手术植入，对于部分患者来说存在一定的异物感，揉眼后可能会发生位移，从而影响疗效。专利CN102395401B公开了一种水凝胶基质的泪管植入剂，该植入剂不需要手术植入，便于插入泪管，且缓释时间长达1个月，具有良好的应用前景。但由于采用硅胶管内拉伸法制备，存在硅胶管拉伸性能差，且在干燥过程中两端容易断裂难以保持拉伸状态，以及硅胶管回缩后干凝胶弯曲，弯曲干凝胶不易取出与裁剪，存在批间差异大等问题，使得产业化生产非常困难。因此，开发一种成型性好、拉伸强度适宜、含量均一的泪小管植入剂的方法是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术中存在的问题，提供一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法，解决了泪小管植入剂产业化制备过程中的困难，可产业化连续批量生产的泪小管植入剂，取得了意想不到的效果。本专利技术的技术方案为：一种泪小管缓释水凝胶植入剂，所述植入剂包括基质和活性成分，将活性成分分布于基质中，所述植入剂基质包含聚乙二醇衍生物。进一步地，所述的聚乙二醇衍生物为对聚乙二醇进行基团修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。进一步地，所述基质还包括三赖氨酸醋酸盐。进一步地，植入剂直径为0.3-0.5mm，优选为0.35-0.45mm；长度3-7mm，优选为4-6mm；遇水后直径膨胀至0.8-2.0mm，优选为1.0-1.5mm，长度缩短10-60％，优选20-40％。更进一步地，所述聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比为25/1-35/1。进一步地，所述的植入剂包含有显色剂，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。所述的植入剂包含有表面活性剂；所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种；所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。所述植入剂的活性成分为氯替泼诺、醋酸泼尼松、泼尼松、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和地塞米松中的一种或多种；所述植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。本专利技术还提供了一种制备上述泪小管缓释水凝胶植入剂方法，所述植入剂采用拉伸仪制备，包括以下步骤：(1)将活性成分微粉化处理，并将显色剂溶于硼砂缓冲液；(2)将聚乙二醇衍生物加硼砂缓冲液溶解，再加入活性成分，形成活性成分与基质的混合液；(3)将三赖氨酸醋酸盐溶于硼砂缓冲液，然后加至所述活性成分与基质的混合液中，混合均匀；(4)加压注入硅胶管内，静置形成水凝胶；(5)水凝胶干燥至恒重，然后抽出置于高湿环境中；(6)水凝胶置于拉伸仪中，恒定速率拉伸，然后经干燥、切割，得到干燥的水凝胶植入剂。本专利技术的植入剂在生产时所采用的拉伸仪拉伸速率为1-100mm/s，优选3-60mm/s，进一步优选为5-50mm/s。本专利技术所述的植入剂中进一步包含有显色剂，以准确判断植入剂在泪小管中的位置。更进一步地，所述显色剂选自任一种适合于在植入医疗器械中所使用的无毒有色物质，如FD&CBLUE#1、FD&CBLUE#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝和吲哚菁绿中的一种或多种。更进一步地，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。本专利技术的植入剂中进一步包含有表面活性剂，以使得活性成分颗粒在水凝胶中分散均匀。更进一步地，所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种。更进一步地，所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。本专利技术的植入剂载药量为10-50％，持续释放活性成分的天数不低于7天。本专利技术的植入剂，所含活性成分为氯替泼诺、醋酸泼尼松、泼尼松、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司和地塞米松中的一种或多种。进一步地，所述的活性成分微粉颗粒平均粒径为1-20μm，优选为2-10μm。其中，所述的聚乙二醇衍生物为采用修饰基团对聚乙二醇进行修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。进一步地，所述聚乙二醇衍生物溶液浓度为5-40％(w/v)；优选为10-30％(w/v)。进一步地，所述三赖氨酸醋酸盐溶液浓度为0.5-15％(w/v)；优选为1-5％(w/v)。进一步地，所述聚乙二醇衍生物溶液与三赖氨酸醋酸盐溶液的混合体积比为1/10-10/1，优选为2/5-5/2。进一步地，所述步骤(5)中，高湿环境湿度为75％-92.5％RH，吸湿增重10-100％，优选吸湿增重20-60％。进一步地，所述步骤(6)中，植入剂拉伸倍数为1-5倍，优选拉伸倍数为2-4倍，拉伸后凝胶直径为初始水凝胶直径的0.3-0.6倍，裁剪后植入剂的长度为3-7mm。本专利技术采用拉伸仪用于水凝胶的批量制备，通过采用合适的聚乙二醇衍生物和三赖氨酸醋酸盐的质量比，聚乙二醇衍生物溶液配制浓度、三赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泪小管缓释水凝胶植入剂，其特征在于，所述植入剂包括基质和活性成分，将活性成分分布于基质中，所述植入剂基质包含聚乙二醇衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种泪小管缓释水凝胶植入剂，其特征在于，所述植入剂包括基质和活性成分，将活性成分分布于基质中，所述植入剂基质包含聚乙二醇衍生物。2.根据权利要求1所述的植入剂，其特征在于，所述的聚乙二醇衍生物为对聚乙二醇进行基团修饰后的产物，所述修饰基团为琥珀酰亚胺碳酸酯-SC、琥珀酰亚氨基戊二酸酯-SG、琥珀酰亚胺乙酸酯-SCM、琥珀酰亚胺丙酸酯-SPA、琥珀酰亚胺琥珀酸酯-SS、琥珀酰亚胺戊酸酯-SVA、马来酸亚胺-MAL中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的植入剂，其特征在于，所述基质还包括三赖氨酸醋酸盐。4.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，植入剂直径为0.3-0.5mm，优选为0.35-0.45mm；长度3-7mm，优选为4-6mm；遇水后直径膨胀至0.8-2.0mm，优选为1.0-1.5mm，长度缩短10-60％，优选20-40％。5.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，所述的植入剂包含有显色剂，所述显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选为0.01-0.05(w/w)。所述的植入剂包含有表面活性剂；所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚维酮和泊洛沙姆中的一种或多种；所述表面活性剂的含量为0.01-1％(w/w)，优选为0.05-0.6％(w/w)。6.根据权利要求1-3任一项所述的植入剂，其特征在于，所述植入剂的活性成分为氯替泼诺、醋酸泼尼松、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志兵，陶秀梅，陈鹏，尚丽霞，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11