格隆溴铵的眼用药物组合物及医药用途制造技术

本发明专利技术提供了一种格隆溴铵的眼用药物组合物，其组成为：格隆溴铵0.001%～1.0%（w/v）、媒介物、防腐剂0.0%～0.05%（w/v）及水，组合物的pH为4.5～6.0、渗透压为260～320 mOsmol·kg

【技术实现步骤摘要】
格隆溴铵的眼用药物组合物及医药用途
本专利技术属于医药
，涉及一种可用于在散瞳、调节睫状肌麻痹和延缓青少年近视的治疗或辅助治疗的药物，特别是涉及一种以格隆溴铵为活性成份制成的药物组合物例如滴眼液。本专利技术还涉及该药物组合物的制备方法。
技术介绍
通常认为近视的发生发展的一个重要机制是睫状肌的持续收缩，引起紧张或痉挛，并使脉络膜延长，血容量减少，继发营养不良和萎缩，进一步导致巩膜变形，眼球后极延长。因此通过药物缓解或者麻痹睫状肌成为控制近视进展的一个重要课题。目前，我国近视的发生率已由世界第三位上升到仅次于日本的第二位，全国近视眼人数约有4亿多，近视人口发生率为30％～35％，约是世界平均水平的1.6倍。近年来，中国近视眼率有急剧增加的趋势，而且发病年龄小，发病率高，学生是近视主要的发病群体，我国青少年患者近视数量呈几何级增长，其中青少年近视有2亿多人，中国青少年近视发病率高达60％～70％，每年新增近视眼约为6％。中国学生的近视率排到了世界第二，仅次于新加坡，其中小学生的发病率是30％～40％，初中生的发病率为50％～60％，高中生为70％～80％，大学生则高达90％以上，给他们的生活，学习带来了很多不便。目前市场上的滴眼液大多都是缓解眼部疲劳，但不能对近视眼进行治疗，临床急需疗效确切的近视药品。临床上最有效和常用的药物是阿托品，它麻痹睫状肌作用强，持续时间久，而且有研究认为阿托品可以抑制促使巩膜生长的因子，抑制巩膜成纤维细胞的生长。临床上还有其他常用的类似药物有环戊通、后马托品和托吡卡胺等，但共同的缺点是瞳孔散大畏光、近视力下降，而且研究显示环戊通抑制近视进展的作用弱于阿托品。Kennedy在1995年通过病例对照研究发现局部滴用阿托品可以有统计学意义地减缓近视的发展。近期一个双盲临床随机对照试验发现，配合多焦眼镜，阿托品可以明显抑制近视进展，眼轴变长明显减慢。因为在同一研究中单独多焦眼镜不能阻止近视进展，因此认为是阿托品抑制了近视进展，这与其他学者近期的研究结果类似。阿托品，是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取的消旋莨菪碱，抗胆碱药，为M-受体阻断剂，可与乙酰胆碱竞争副交感神经节后纤维突触后膜的乙酰胆碱M-受体，从而拮抗过量乙酰胆碱对突触后膜刺激所引起的毒蕈碱样症状和中枢神经症状。临床上常用于抑制腺体分泌、扩大瞳孔、调节睫状肌痉孪、解除肠胃和支气管等平滑肌痉挛。它可以有效地控制有机磷农药中毒时出现的毒蕈碱样症状和中枢神经症状。临床上阿托品滴眼液可能是未来最有希望应用于临床近视控制的药物了，不过它也有一系列副作用，比如过敏、畏光、面红、发热等，长期使用，具有极大的副作用和耐受性，因此还不能做为常规的控制近视进展的药物。我们进一步认识到，由于阿托品的眼睛副作用，包括由于瞳孔扩大引起的眩目和由于调节损失引起的视力模糊，使阿托品作为治疗的临床应用受到限制。格隆溴铵（Glycopyrrolate），化学名为溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷-α-环戊基扁桃酸酯。它为合成的季铵类抗毒蕈碱（M胆碱）药，其适应症与传统的抗胆碱药阿托品类似。最初由美国百特医疗用品公司研发，于1975年2月6日经FDA批准上市，现已在英国、美国、德国、澳大利亚等多个国家上市，临床使用广泛，使用时间长达35年。目前已上市的剂型包括口服制剂、吸入剂型和注射剂。FDA公布的格隆溴铵注射液的一般药理学研究表明，格隆溴铵对抗M胆碱作用比阿托品更有效。目前，尚未有采用以格隆溴铵为原料直接制备的格隆溴铵滴眼液的相关报道，也没有溴铵类滴眼剂申报临床研究及上市使用。滴眼液属外用制剂，与口服用的片剂、鼻腔给药的吸入剂及注射给药的注射剂给药途径、作用部位都不同，应用方法也不同，在黏度、促进吸收、抑菌剂等方面材料应用及要求有明显不同。
技术实现思路
本专利技术人已经成功开发了仿制药格隆溴铵注射液及格隆溴铵片剂，基于对格隆溴铵临床作用的深刻理解，虽不结合任何理论，但本专利技术人推断，格隆溴铵在眼科方面的运用，可以预防、治疗和延缓青少年近视。通过本专利技术，有望开发出能常规控制近视进展的药物。本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种格隆溴铵眼用药物组合物并在眼科中的医药用途。本专利技术的再一目的是，提供一种格隆溴铵滴眼液或凝胶剂。本专利技术的另一目的是，提供一种格隆溴铵眼用即用凝胶。本专利技术的又一目的是，提供一种格隆溴铵眼用药物组合物在散瞳、调节睫状肌麻痹和延缓青少年近视的治疗或辅助治疗药物中的运用。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种格隆溴铵眼用药物组合物，其每1ml中包含：格隆溴铵，0.001%～1.0%（w/v）；pH调节剂：其量以pH调节至4.5～6.0范围内渗透压调节剂，其量以260mOsmol/kg～320mOsmol/kg范围内；媒介物；防腐剂，0.0%～0.05%（w/v）；水。其中，本专利技术中所述的格隆溴铵眼用药物组合物中，格隆溴铵原料药符合现行版的美国药典、欧洲药典标准，附加剂中辅料符合中国药典及美国非活性成分关于辅料标准中眼用制剂和滴眼剂要求。为实现第二个目的，本专利技术采用的技术方案是：一种格隆溴铵滴眼液或凝胶剂，其中媒介物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、糊精、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、明胶、透明质酸钠中的一种或其组合。为实现第三个目的，本专利技术采用的技术方案是：一种格隆溴铵眼用即用凝胶，其中媒介物选自温度敏感型、pH敏感型或离子敏感型高分子材料中的一种或多种。关于温度敏感型高分子材料，包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188,N-异丙基丙烯酰胺共聚物和/或聚乙二酸-PLGA嵌段共聚物。关于pH敏感型高分子材料，包括醋酸纤维素酞酸酯，丙烯酸树脂卡波姆或聚乙烯缩醛二乙胺醋酸；关于离子敏感型高分子材料，包括去结冷胶、去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原酸、卡拉胶/文莱胶；关于pH调节剂：选自乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种；关于渗透压调节剂：选自氯化钠、硝酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、右旋糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、尿素、丙二醇、甘油或其组合；关于防腐剂：选自苯扎氯胺、聚季铵盐-1、氯丁醇、硫柳汞、聚六亚甲基双胍或其组合。制备格隆溴铵眼用组合物，必须综合考虑各种因素，结合具体实验效果来决定方案。格隆溴铵的理化性质，格隆溴铵为白色结晶性固体粉末，水中属易溶，在酸性环境下稳定性下降。格隆溴铵对高温、高湿有一定稳定性，具备可以配制每毫升含格隆溴铵0.1mg～0.5mg的制剂基本条件，但要综合设计处方、工艺，靠具体实验效果来决定方案。滴眼液的pH值直接影响对眼部的刺激和药物的疗效。正常眼睛耐受的pH值为5.0～9.0，pH6.0～8.0时眼睛无不适感，而人体泪液的pH值为7.4，小于5.0和大于11.4有明显刺激性。pH值的选择应兼顾药物溶解性、稳定性、及对眼部的刺激性等多种因素。格隆溴铵在pH5.5时，最稳定，故我们优选pH5.5。此外，本专利技术人发现，在较低浓度（例如0.001%～0.05%）)下配制的格隆溴铵液体组合物表现出比在较高浓度（本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格隆溴铵眼用药物组合物，其每1 ml中包含：格隆溴铵，0.001%～1.0%（w/v）；pH调节剂：其量以pH调节至4.5～6.0范围内渗透压调节剂，其量以260～320 mOsmol·kg‑1范围内；媒介物；防腐剂，0.0%～0.05%（w/v）；水。

【技术特征摘要】
1.一种格隆溴铵眼用药物组合物，其每1ml中包含：格隆溴铵，0.001%～1.0%（w/v）；pH调节剂：其量以pH调节至4.5～6.0范围内渗透压调节剂，其量以260～320mOsmol·kg-1范围内；媒介物；防腐剂，0.0%～0.05%（w/v）；水。2.根据权利要求1所述的一种格隆溴铵眼用药物组合物，其特征在于：所述的组合物是格隆溴铵滴眼液或凝胶组合物，其中媒介物选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种格隆溴铵眼用药物组合物，其特征在于：所述的组合物是格隆溴铵眼用即用凝胶组合物，其中媒介物选自温度敏感型、pH敏感型或离子敏感型高分子材料中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的一种格隆...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟翰，徐奎，黄伟静，
申请(专利权)人：广州大光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44