一种小分子药物原位相变凝胶缓释系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供一种以磷脂和司盘为基质的小分子药物原位相变凝胶缓释制剂，并提供了该制剂的制备方法，本发明专利技术采用简单的方法将磷脂、司盘、药物活性成分、不同浓度的乙醇溶液制备成磷脂司盘缓释制剂，具有生物相容性好、不良反应小、突释抑制能力强、延长释放时间的优点，适用于皮下注射、外部给药等多种给药形式的特点，而且所包载药物的量可方便地根据药物临床用药剂量进行调节，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种小分子药物原位相变凝胶缓释系统及其制备方法
本专利技术涉及一种以磷脂和司盘为基质，乙醇为溶剂，适用于小分子药物的原位相变凝胶缓释系统，属于医药
技术背景小分子药物对人类健康具有突出的、不可替代的重要作用，其具有相对分子量小，物化性质明确，结构简单，稳定性好，价格便宜，无抗原性等优点，但同时也存在一些问题。小分子药物给药后的血药浓度存在明显的峰值和谷值，使其毒副作用较大且药效降低；对于慢性病，需要长期持续给药，加重了患者的身体、心理和经济负担。因此，通过缓释制剂能够使药物缓慢地释放，得到平稳的血药浓度，降低峰谷值是减毒增效，增加患者用药依从性的关键。因此人们希望开发出一种可注射的小分子药物的缓释给药系统。目前已上市的注射用缓释给药系统主要是PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)微球。在诸多的小分子药物缓释制剂中，注射用利培酮缓释微球是研究最为成功的品种之一。利培酮是治疗精神病的药物之一，长效利培酮微球注射液(long-actingrisperidonemicroshere，简称“利培酮微球”)，商品名恒德(Consta)由美国杨森公司研发生产，2003年在美国和欧洲相继上市，2006年进入中国市场，可缓释7周。绿叶制药自行研发用于治疗精神分裂症的利培酮缓释微球肌肉注射制剂(LY3004)，已在172名美国患者中完成3项关键性的I期临床试验，仅需每两周注射一次，使用方便。尽管PLGA微球具有较好的缓释作用，但是其制备工艺复杂、载药量低、制备过程中使用的有机溶剂在制剂中有残留，另外其降解过程中产生的乳酸和羟基乙酸会引起注射部位pH值的下降，从而可能引起炎症反应。以上的缺点限制了PLGA微球的应用。囊泡型磷脂凝胶(VPG)是一种半固体的磷脂分散系统，可以包封水溶性、脂溶性、两亲性的药物。专利CN102697741A开发了一种奥沙利铂囊泡型磷脂凝胶注射剂，由奥沙利铂、大豆卵磷脂、胆固醇、PEG和葡萄糖按特定的重量比制备而成，提高了制剂的稳定性，但是，由结果可知，该制剂在延长药物释放时间和抑制突释方面没有明显的优势，释放时间较短。且其在储存过程中易出现的沉降聚集等问题，影响制剂的稳定性，不利于制剂的保存和运输。本实验室开发了一种以高浓度磷脂为主要基质，并添加小部分植物油的原位相变凝胶缓释制剂(CN102526753A)，该磷脂凝胶制剂具有生物相容性好、缓释作用显著、体内降解性好等优点，应用于蛋白多肽类药物具有好的缓释效果，如醋酸奥曲肽在大鼠、兔子和狗体内可以平稳缓释一个月左右，药物突释很少，优于市售的醋酸奥曲肽微球(MXWang,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicstudyofaphospholipid-basedphaseseparationgelforonceamonthadministrationofoctreotide,JournalofControlledRelease230(2016)45–56)；醋酸艾塞那肽磷脂凝胶几乎没有突释，在大鼠体内缓释长达一个月，能够保持20多天稳定的降血糖效果(MHu,etal.Long-ActingPhospholipidGelofExenatideforLong-TermTherapyofTypeIIDiabetes,PharmRes33(2016):1318–1326)。该磷脂凝胶制剂应用于包载部分水溶性小分子化学药物时，也有较好的缓释效果和较小的突释，如盐酸阿霉素、盐酸溴泰君磷脂凝胶等能在动物体内持续释放半个多月(JWLuo,etal.Anovelinjectablephospholipidgelco-loadedwithdoxorubicinandbromotetrandrineforresistantbreastcancertreatmentbyintratumoralinjection,ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces140(2016)538–547)。但是，我们在研究中也发现，对于不少小分子化学药物采用该类磷脂凝胶制剂包载，效果不够理想，虽然也有一定的缓释作用，但缓释时间只能持续几天，无法维持长时间的有效血药浓度，且突释情况比较严重。尤其对于脂溶性药物，突释很明显，推测原因可能是因为磷脂为脂溶性成分，水溶性强的药物包载其中很难扩散，其释药主要依靠磷脂的表面溶蚀，因此药物释放持续时间与磷脂载体在体内注射部位的消除时间几乎一致。但脂溶性药物与磷脂相容性好，在磷脂载体中容易渗透、扩散而释放，导致释药速率明显加快，缓释时间持续相对较短，突释较多，对一些治疗窗窄的药物，可能会引起安全性问题。因此，对于小分子药物，需要探寻一种适用范围广、突释较小、缓释时间长的药物载体来解决其注射用长效缓释问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种适用范围广，不但能使水溶性小分子药物注射后长时间缓释，也能适用于脂溶性小分子药物的原位凝胶缓释系统。该原位凝胶系统能够显著减少小分子药物的突释。在研究中意外地发现，高浓度的磷脂与司盘的混合物在乙醇中可形成流动的可注射液体，并且澄清透明。当该混合物注入水中时，能够迅速地自发形成半固体的凝胶制剂。根据此性质，专利技术人设想，将药物溶解或分散在含磷脂和司盘的乙醇溶液中，注入体内后，由于体内水分的含量比较高，磷脂和司盘会在注射部位自发形成半固体的凝胶，同时随着乙醇的渗出，该混合物进一步固化，成为药物释放的载体，有效控制药物的释放。根据上述的意外发现，专利技术人由此以2,4-二硝基苯酚为模型药物，制备了含30％司盘80和45％磷脂的乙醇溶液，给大鼠皮下注射0.5ml后，药物可平稳释放10天以上。在相同的给药剂量下，Cmax原药≈54.48μg/mL，Cmax高浓度磷脂凝胶(按照专利CN102526753A制备)≈30.28μg/mL，Cmax司盘磷脂凝胶≈14.86μg/mL，且原药组只能释放24h。毒性实验结果表明，磷脂司盘凝胶能有效降低2,4-二硝基苯酚的毒副作用。因而，对于2,4-二硝基苯酚这类治疗窗窄的药物，该类制剂能有效地降低其毒副作用。根据上述创造性的研究，我们惊奇地发现磷脂司盘凝胶缓释制剂能够明显地减少小分子药物突释并延长释放时间。我们认为我们制备的新型凝胶缓释系统可减少突释并能缓释更长时间。因此，我们选择达比加群酯和依匹哌唑为模型药物进行了进一步的研究，结果发现达比加群酯和依匹哌唑凝胶制剂一直处于较平稳的释放状态，几乎没有突释现象。司盘是一种亲水亲油平衡值(HLB值)较低的非离子型表面活性剂，具有较好的疏水性和安全性。专利技术人发现，在处方中加入部分司盘，该凝胶制剂遇水后，即刻固化。一方面可以缩短磷脂凝胶的固化时间；另一方面，在体内外释放试验中对小分子化学药物具有很好的缓释效果。从而拓展了该类磷脂凝胶制剂的应用，对小分子药物的缓释应用提供了可能。另外，该类磷脂凝胶对于水溶性小分子药物，仍然具有很好的缓释效果，如盐酸阿霉素。本专利技术的目的之一，是提供一种适用于小分子药物的原位凝胶缓释系统。本专利技术的目的之一，是提供一种能显著减少脂溶性小分子药物突释的原位凝胶缓释系统。本专利技术的目的之一，是提供一种包含磷脂、司盘、乙醇溶液的组合物。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种原位凝胶制剂，其特征在于，包含磷脂、司盘、药物活性成分和乙醇溶液，其中所述的药物活性成分为利培酮。

【技术特征摘要】
1.一种原位凝胶制剂，其特征在于，包含磷脂、司盘、药物活性成分和乙醇溶液，其中所述的药物活性成分为利培酮。2.根据权利要求1所述的原位凝胶制剂，其特征在于，以重量份计，包含利培酮0.01~20份、磷脂30~60份、司盘10~40份、乙醇溶液7-30份，其中所述乙醇溶液的浓度范围为70-100%（v/v）。3.根据权利要求1或2所述的原位凝胶制剂，其特征在于，所述磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂中一种或多种的组合。4.根据权利要求3所述的原位凝胶制剂，其特征在于，所述天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂；所述半合成磷脂选自氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂；所述合成磷脂选自二棕酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酸、二棕酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。5.根据权利要求1或2所述的原位凝胶制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚涛，宋旭，张志荣，张彦，尉广飞，胡梅，陈体佳，孙逊，符垚，
申请(专利权)人：四川大学，重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川,51