一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂及其制备方法，该光控缓释液晶凝胶制剂由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～40％、甘油酯60～70％、助溶剂1～20％、盐酸阿霉素0.01～2％、光敏剂0.001～0.2％。本发明专利技术盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂粘度低、流动性好，易于注射，瘤内或瘤周注射或术后瘤腔内放置后可快速形成液晶凝胶，能够在原位缓慢释放盐酸阿霉素；光照导致液晶凝胶发生相变药物释放速率增加，此制剂不仅可以延长了药物作用时间，减少了用药次数，降低药物的毒副作用，而且可以根据病人的肿瘤病理情况，调整光照次数或时间来调节药物的释放，实现按需释药，很大程度上提高了药物的生物利用度。

Adriamycin hydrochloride light controlled sustained-release liquid crystal gel preparation and preparation method thereof

The present invention discloses a hydrochloric acid doxorubicin (adriamycin) light controlled slow release liquid crystal gel preparation and the preparation method. The light controlled and sustained release liquid crystal gel is prepared by the raw material of the following weight percentage: phospholipid 15 ~ 40%, glyceride 60 ~ 70%, cosolvent 1 ~ 20%, adriamycin hydrochloride 0.01 ~ 2%, and photosensitizer 0.001 to 0.2%. The doxorubicin hydrochloride controlled release liquid crystal gel has low viscosity, good fluidity and easy injection. The liquid crystal gel can be quickly formed after intratumoral or intratumoral injection or after operation in the tumor cavity. It can slowly release adriamycin hydrochloride in situ; light leads to the increase of phase change drug release rate of liquid crystal gelatin. It can prolong the time of drug action, reduce the number of drugs and reduce the side effects of drugs, and can adjust the release of drugs according to the pathological conditions of the patients, adjust the release of drugs, and improve the bioavailability of the drug to a large extent.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体地，涉及一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂及其制备方法。
技术介绍
溶致液晶主要是由一种或多种双亲化合物和溶剂形成的有序的体系，其内部有一个个晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其外观上是凝胶状。溶致液晶由于其自身结构的特点吸引了众多科学家的关注，并逐渐用于多种药物的载体，在体内可以达到长效缓释各种极性药物的效果。阿霉素是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，从而阻止肿瘤细胞的生长，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其它各种癌症都有疗效。目前临床给药多为静脉滴注，但阿霉素不能透过血脑屏障，且静注后该药迅速分布全身，有强烈的毒副作用，主要表现在：心脏毒性，轻者表现为心律失常，重者出现进行性心肌病变而发生充血性心力衰竭；致白细胞和血小板减少，骨髓抑制；毛发脱落；消化道反应，恶心、食欲减退；药物溢出血管外可引起组织溃疡及坏死。这些毒副作用限制了阿霉素在临床化疗中的广泛应用，尽管用药剂量很大，能达到病灶部位发挥疗效的比例却很低。中国CN101234205A号专利申请公开了一种“具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊”，该纳米胶囊由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，其中一种嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，在纳米胶囊中的摩尔比例为98-70％；另一种嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，在纳米胶囊中的摩尔比例为2-30％。所述专利申请方案中，连接在聚乳酸链段上的阿霉素处于胶囊内核，受聚乳酸和聚乙二醇的双重保护，具有缓释功能；连接在聚乙二醇链端的乳糖处于胶囊外层，具有靶向功能，使纳米胶囊优先进入携带乳糖受体的细胞。但是，由于所述的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物不仅分子量较大而且是一种链状结构，因此绝大部分的链段是，一头缠绕包埋在纳米颗粒的内部，另一头显露在纳米颗粒的表面。那么，当阿霉素显露在纳米颗粒的表面时就失去了缓释作用，当乳糖基团被缠绕包埋在纳米颗粒的内部时就不具有靶向功能。此外，由于聚乳酸的乳酸分子间是由一个分子-OH与另一个分子的-COOH脱水缩合而成的，而这种酯键相连相对于阿霉素与聚乳酸之间的酰胺键连接来说比较脆弱，在生物降解的过程中容易出现断链，此时的阿霉素分子上往往会连着一段聚乳酸而影响药效。通过改变给药途径提高药物对瘤组织的靶向性是避免化疗药物在体内向非瘤组织分布、提高其疗效、安全性的方法之一。国内已报道水飞蓟宾、蛇床子素等中药中含有对阿霉素心肌毒性具有保护作用的活性成分。但是迄今为止，尚缺乏理想的药物能够降低阿霉素毒性，同时维持或增强其疗效，并且做到根据病人的情况，按需释放药物。因此，急需提供一种具有光控的具有缓释作用的盐酸阿霉素液晶凝胶制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种生物利用度高、毒副作用小且可光控释放的长效缓释作用的可注射的液晶凝胶制剂。本专利技术的另一个目的是提供所述盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法，此制备方法简单，生产及原料成本低，且容易产业化生产。为实现所述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～40％、甘油酯50～70％、助溶剂10～30％、盐酸阿霉素0.01～2％、光敏剂0.001～0.2％；所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中至少一种；所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯肉豆蔻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯中至少一种；所述助溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、甲醇、中长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种；所述光敏剂包括金纳米笼、金纳米棒、金纳米粒、四氧化三铁、石墨烯，碳纳米棒、有机染料物质中至少一种。优选的，所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～35％、甘油酯52～65％、助溶剂12～28％、盐酸阿霉素0.05～1.5％、光敏剂0.01％～0.1％。优选的，所述的盐酸阿霉素溶致液晶凝胶制剂，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂25～35％、甘油酯52～60％、助溶剂12～20％、盐酸阿霉素0.1～0.8％、光敏剂0.03％～0.08％。优选的，所述磷脂为磷脂酰胆碱(SPC)。优选的，所述甘油酯为二油酸甘油酯(GDO)。优选的，所述助溶剂为乙醇。优选的，所述光敏剂为有机染料物质，所述有机染料物质为IR780、IR820(新吲哚菁绿)、吲哚菁绿、普鲁士蓝中至少一种。更优选的，所述光敏剂为IR820。作为优选的，本专利技术采用IR820作为光热转换剂，磷脂、甘油酯和助溶剂作为盐酸阿霉素载体。所述IR820具有高的光热转换效率，并且对人体没有明显的毒副作用，可以被机体代谢经尿液排出体外。所述磷脂、甘油酯，对人体无毒副作用，组织相容好，并且可被人体所代谢，参与整个生命过程中比如细胞膜的重建，细胞信号转导。本专利技术注入靶向部位后，会遇水形成液晶凝胶，形成药物“贮库”，相对游离药物来说，本专利技术显著减缓药物扩散的速度，延长给药周期，减小给药次数，从而大幅提高患者的顺应性；此外，本专利技术可以通过给患者给药部位近红外光光照，利用光敏剂将光能转化为热能，进而改变液晶凝胶的相态，最后实现控制药物释放速率以满足不同病理进程对药物剂量的需求，大大提高病人的顺应性。本专利技术盐酸阿霉素溶致液晶凝胶制剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且盐酸阿霉素液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。本专利技术还提供了所述盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：将磷脂、甘油酯、盐酸阿霉素和光敏剂混合后，在助溶剂的作用下完全溶解，即得到所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂粘度低、流动性好，易于注射，并且注射后可快速形成液晶凝胶，能够在原位缓慢释放盐酸阿霉素；延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。(2)本专利技术盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂可以通过调节近红外光的光照时间，光照次数，达到按需控释药物，提高药物的有效利用率。(3)本专利技术盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且盐酸阿霉素液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。(4)本专利技术盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂的制备方法简单，原料易得到，生产工艺低能耗，设备成本和原料成本较低，易于产业化。附图说明图1为实施例1-3制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂相变后所形成凝胶的偏光显微镜图；图2为实施例2制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂近红外光光照前后所形成凝胶的图片；图3为实施例1-3制备得到的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～40％、甘油酯50～70％、助溶剂10～30％、盐酸阿霉素0.01～2％、光敏剂0.001～0.2％；所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中至少一种；所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯肉豆蔻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯中至少一种；所述助溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、甲醇、中长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种；所述光敏剂包括金纳米笼、金纳米棒、金纳米粒、四氧化三铁、石墨烯，碳纳米棒、有机染料物质中至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～40％、甘油酯50～70％、助溶剂10～30％、盐酸阿霉素0.01～2％、光敏剂0.001～0.2％；所述磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂中至少一种；所述甘油酯包括二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯肉豆蔻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯中至少一种；所述助溶剂包括三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、甲醇、中长链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种；所述光敏剂包括金纳米笼、金纳米棒、金纳米粒、四氧化三铁、石墨烯，碳纳米棒、有机染料物质中至少一种。2.根据权利要求1所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，其特征在于，由以下重量百分比的原料制备而成：磷脂15～35％、甘油酯52～65％、助溶剂12～28％、盐酸阿霉素0.05～1.5％、光敏剂0.01％～0.1％。3.根据权利要求1所述的盐酸阿霉素光控缓释液晶凝胶制剂，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗亮，王修霞，孟凡玲，
申请(专利权)人：武汉百纳礼康生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42