一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法，由以下组分制备而成:0.12％至0.2％的氧氟沙星、20％至50％的至少一种中性脂质和/或生育酚、20％至50％的至少一种磷脂酰胆碱、0.2％至20％的非离子型表面活性剂、0.1％至10％的至少一种溶剂、0.28％至0.35％的至少一种增稠剂，其余为注射用水。本发明专利技术的液晶凝胶纳米粒粒径较小、均匀性好，有利于细胞的内吞和转运；利用液晶凝胶独特的粘附性以及液晶相结构，可延长药物活性成分在眼部的滞留时间，并有效控制包载物的释放，从而提高生物利用度。此外，本发明专利技术涉及的氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液的制备方法，工艺步骤简单、容易工业化大生产、生产成本低。

Ofloxacin liquid crystal gel nanoparticle eye drops and preparation method thereof

The invention relates to an ofloxacin liquid crystal gel nanoparticle eye drops and their preparation methods, which are prepared by the following components: 0.12% to 0.2% ofofloxacin, 20% to 50% of at least one neutral lipid and / or tocopherol, 20% to 50% of at least one phosphatidylcholine, 0.2% to 20% non ionic surfactants, 0. At least one solvent from.1% to 10%, 0.28% to 0.35% of at least one thickener, and the rest is water for injection. The nano particles of the liquid crystal gel have small size and good uniformity, which are beneficial to the endocytosis and transport of the cells. Using the unique adhesion and liquid crystal phase structure of liquid crystal gel, the retention time of the active ingredients in the eye can be prolonged and the release of the carrier can be controlled effectively, thus improving the bioavailability. In addition, the preparation method of the ofloxacin liquid crystal gel nanoparticle eye drops is simple, easy to industrial production and low production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法。
技术介绍
随着科学技术的发展，人们的生活中出现越来越多的电子产品，而长时间对着电子产品易引发干眼症、角膜炎等。大数据显示，角膜疾病致盲已成为我国主要致盲原因之一，其中居首位的为感染性角膜炎。现如今，许多眼部疾病仍然依靠滴眼液或眼膏剂等传统的药物制剂治疗。但是由于眼睛生理构造的特殊性(如泪液膜的更新、角膜渗透性等因素影响)，使得眼部药物难以达到有效浓度，而且药物的生物利用度过低，以致治疗效果不尽人意。且传统的眼用药物制剂使用不便，有需频繁施用、易引起全身的毒副作用、易造成视力模糊等弊端，因此开发眼用药物尤其重要。氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，氟氧沙星滴眼液主要用于治疗眼脸炎、结膜炎等眼科疾病。氧氟沙星在空间结构上分为左旋和右旋两种形式，其中左旋氧氟沙星是氧氟沙星的有效活性成分，具有抗菌活性。普通的氧氟沙星滴眼液存在的问题是显而易见的，由于其主要的活性成分(即左氧氟沙星)水溶性非常好，滴入眼部后，首先接触的是疏水性高的角膜上皮，根据相似相溶的原理，活性成分的药物将被阻止向眼内移动并进入眼内，从而快速流出；为此有些患者为了达到更好的治疗效果，只好反复多次的大量使用滴眼液，造成的不良反应后果也比较严重，而且效果也不理想；本领域的技术人员试图通过在滴眼液中加入适量的增稠物质，增加溶液的粘度，从而间接增加药物在眼内的停留时间，但是效果不佳。除滴眼液外，市场上的眼用制剂主要还有眼膏剂、普通眼用凝胶剂等。眼膏剂虽能长时间的保持一定的药物浓度，但一般只在晚上临睡前应用，因为患者涂上药膏后影响视物，看不清东西，而在晚上应用，涂上药膏后睡觉，不需要眼睛视物，这也是眼膏剂的缺点，白天应用极不方便；普通的眼用凝胶剂能较长时间的滞留在黏膜表面，提高生物利用度，但此类制剂的粘度大，存在生产工艺操作困难、临床使用剂量不准确等缺点。为了提升药物在人体中的吸收，进而提高药效强度，可将活性药物成分搭载在药物载体上来调控药物的释放速率和释放程度。溶致液晶是一种新型脂质药物载体，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，近年来在国内外引起了药学界的研究兴趣。溶致液晶体是由两亲性脂质分散在水性环境中自发形成各种几何形态构成的一个中介相形态(Mesophase)，因其独特的三维网络结构而具有良好的药物控释性能，同时能够保护被包裹药物的稳定性。其三维网络结构主要由亲水域中的双连续水通道和亲脂域中的脂质双分子层构成的晶格单元在空间上延伸折叠，堆叠成具有三维、循环排列和最小表面积特点的紧密结构。难溶性药物具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度，因而倾向于以稳定的无定型的分子态分散在晶格单元的脂质双分子层。由Noyes-Whitney方程可知，药物颗粒大小，药物与溶出介质的接触面积，以及溶出层与介质之间的药物浓度差是影响难溶性药物溶出速率的关键参数。药物包载进液晶结构中后，药物由晶体颗粒转变成无定型的分子态，均匀分布于亲脂域中，双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了药物的溶出表面积。同时药物在亲脂域中有较大的溶解度，在溶出层和介质之间形成较大的药物浓度差，可进一步增大药物的溶出速率。此外，研究表明液晶的晶格结构对包载的敏感药物具有很强的保护作用。溶致液晶的晶格结构由双连续的纳米水通道和脂质双分子层在三维空间交叉堆叠而成，具有强极性的亲水域，具有极性较弱的亲脂域和极性中等的亲水亲脂交界面，对亲水性，疏水性和两亲性的药物都有强的包载作用。将敏感性药物包载在液晶晶格结构内部，可以减少药物与外界破坏性因素(比如生物酶，液晶制备过程中高温、高能、机械剪切作用等)的接触，避免药物在溶媒介质或生物体内被水解而失去活性，隔离外界高温、高能、机械剪切作用对药物结构的破坏，有效保持药物结构稳定性以及相应的药理活性。液晶载体的应用形式主要分为三种：前体溶液、凝胶和纳米粒。前体溶液尚未形成液晶晶格单元，凝胶和纳米粒因其独特三维结构特性而在增加难溶性药物的溶出度和保护易敏感药物的活性方面表现出显著优势，是液晶药物载体的重要应用形式。液晶纳米粒通常是由溶致液晶的大体积凝胶经高能高压或者机械力分散得到的纳米级粒子，具有更高的膜表面积并且仍然保持溶致液晶规则的晶格结构，因此其增溶效果显著优于液晶凝胶。液晶纳米粒兼具溶致液晶和纳米粒的载药特性，有增溶、包封、保护药物和促进药物吸收的作用，具有生物相容性和黏附性,且可生物降解而成为备受关注的药物传递系统。CN2016112279823公开了一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法，它主要由以下重量份的组分制备而成：马来酸噻吗洛尔0.4～1.0份、液晶材料1.0～18.0份、表面活性剂0.2～3.0份、水100份；所述液晶材料为甘油单油酸酯；所述表面活性剂为泊洛沙。该马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液可显著增加马来酸噻吗洛尔的角膜渗透量，可显著而平稳地降低眼内压，延长药物在眼部的保留时间，且不添加防腐剂，可有效地解决现有技术存在的马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短及长期使用带来的刺激性问题。但马来酸噻吗洛尔滴眼时，易被吸收而产生全身作用，不宜与其他β阻滞剂合用，且副作用较明显。CN2016107741507公开了一种盐酸左氧氟沙星缓释滴眼液，它是以盐酸左氧氟沙星为药效原料，配以玻璃酸钠起增稠剂作用，再配以眼局部可以接受的药剂学上所说的金属离子络合剂、渗透压调节剂和pH调节剂，所制备成的眼用制剂，每100重量份成品制剂中盐酸左氧氟沙星的含量为0.30～1.00重量份；每100重量份成品制剂中玻璃酸钠的含量为0.1～1.00重量份。本专利技术药液黏度高，延长了药物在眼内滞留时间，增加了药物的吸收，提高了滴眼液的生物利用度。本专利技术不加入任何防腐剂，提高了滴眼液的生物安全性。但本专利技术公开的滴眼液黏度高，生物体感较差，仍需持续改善。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，由以下组分制备而成：a)0.12％至0.2％的氧氟沙星，b)20％至50％的至少一种中性脂质和/或生育酚，c)20％至50％的至少一种磷脂酰胆碱，d)0.2％至20％的非离子型表面活性剂，e)0.1％至10％的至少一种溶剂，f)0.28％至0.35％的至少一种增稠剂，g)其余为注射用水。所述中性脂质和/或生育酚、所述磷脂酰胆碱、所述表面活性剂在与水接触时，可形成一种溶致液晶的大体积凝胶，大体积液晶凝胶独特的粘附性及结构可使液晶相在眼部停留时间延长。液晶的晶格结构由双连续的纳米水通道和脂质双分子层在三维空间交叉堆叠而成，具有强极性的亲水域，具有极性较弱的亲脂域和极性中等的亲水亲脂交界面，对亲水性，疏水性和两亲性的药物都有强的包载作用。氧氟沙星难溶于水，具有较强的疏水性，与脂质结构极性相近，在亲脂域中具有较高的溶解度，因而倾向于与稳定的无定型的分子态分散在晶格单元的脂质双分子层，液晶相的双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了氧氟沙星的溶出表面积；同时氧氟沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，其特征在于，由以下组分制备而成：a)0.12％至0.2％的氧氟沙星，b)20％至50％的至少一种中性脂质和/或生育酚，c)20％至50％的至少一种磷脂酰胆碱，d)0.2％至20％的非离子型表面活性剂，e)0.1％至10％的至少一种溶剂，f)0.28％至0.35％的至少一种增稠剂，g)其余为注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，其特征在于，由以下组分制备而成：a)0.12％至0.2％的氧氟沙星，b)20％至50％的至少一种中性脂质和/或生育酚，c)20％至50％的至少一种磷脂酰胆碱，d)0.2％至20％的非离子型表面活性剂，e)0.1％至10％的至少一种溶剂，f)0.28％至0.35％的至少一种增稠剂，g)其余为注射用水。2.根据权利要求1所述的一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，其特征在于，由以下组分制备而成：a)0.16％的氧氟沙星，b)25％至45％的至少一种中性脂质和/或生育酚，c)25％至45％的至少一种磷脂酰胆碱，d)5％至15％的非离子型表面活性剂，e)2％至8％的至少一种溶剂，f)0.32％的至少一种增稠剂，g)其余为注射用水。3.根据权利要求1至2任一项所述的一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，其特征在于，所述非离子型表面活性剂为聚山梨酯80。4.根据权利要求1至2任一项所述的一种氧氟沙星液晶凝胶纳米粒滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为透明质酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗亮，黄丽萍，孟凡玲，
申请(专利权)人：武汉百纳礼康生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42