氯氮平片剂药物组合物和制法制造技术

本发明专利技术涉及氯氮平片剂药物组合物和制法。一方面，本发明专利技术涉及一种氯氮平片剂药物组合物，其中包括氯氮平、稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂；进一步的，所述的润滑剂是硬脂酸镁。所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合。本发明专利技术还涉及该片剂药物组合物的制备方法，其质量检测方法以及其在制备用于预防或治疗治疗精神分裂症的药物中的用途。本发明专利技术氯氮平片剂药物组合物呈现优良药学性能，例如呈现优异的化学稳定性并且溶出性能优良。

【技术实现步骤摘要】
氯氮平片剂药物组合物和制法
本专利技术属于医药
，涉及一种用于急性与慢性精神分裂症的药物组合物，特别是包含氯氮平的片剂药物组合物，还涉及该片剂药物组合物的制备方法，以及它们的制药用途。本专利技术氯氮平片剂药物组合物呈现优异技术效果。
技术介绍
精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。美国六个区的调查资料显示，其年发病率为0.43‰～0.69‰，15岁以上为0.30‰～1.20‰(Babigian，1975)，我国部分地区为0.09‰，根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料，18个国家的20个中心，历时20多年调查3000多人的调查报告，一般人群中精神分裂症年发病率在0.2‰～0.6‰之间，平均0.3‰(Shinfuku，1992)。精神分裂症是一组病因未明的常见精神疾病，多起病于青壮年，常有感知，思维，情感，行为等方面的障碍和精神活动的不协调，病程迁延，常可发展为精神活动衰退等特征。本病患病率高，国内统计可达6.55‰，占各半精神障碍(不含神经病)终生患病率(13.7‰)的半数左右，是精神疾病中患病率最高的一种。本病严重损害患者的心身健康，给患者家庭，社会带来沉重的负担。早期主要表现为性格改变，如不理采亲人、不讲卫生、对镜子独笑等。病情进一步发展，即表现为思维紊乱，病人的思考过程缺乏逻辑性和连贯性，言语零乱、词不达意。此外，比较典型的症状，还有妄想与幻觉。所谓妄想，即毫无事实根据的想象，如认为有人要谋害他，或者以为自已是伟大的专利技术家或盖世英雄等。精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言，都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防，一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因，按照这一观点，精神分裂症属于原因不明的疾病。因为，自从发现致病微生物后，人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素，如果找不到单一病因就认为是“病因未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明，例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过，这一传统概念已有所变化，反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面，即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说，其发病不是绝对地取决于单一因素，例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核)，是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况，而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言，有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，遗传度即遗传因素占60％～80％，后天因素占40％-20％。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现，精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍，患病率随血缘关系的密切程度而增加；如果父母有人患有精神分裂症，其子女患病的几率达10-15％，孙子孙女为5％。另外普通人群患上精神分裂症的概率为1％。精神分裂症的发生，除遗传因素在病因中起重要作用外，环境中的心理应激和躯体疾病的影响，一直是该病病因学研究的重要方面。许多材料说明，精神分裂症与心理社会因素有关，但还没能发现决定发生精神分裂症的心理因素。氯氮平(Clozapine)，其分子式：C18H19ClN4，分子量：326.84，化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓，CAS登记号5786-21-0，化学结构式为：氯氮平对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果，适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用氯氮平可能有效。氯氮平也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。氯氮平片在临床上通常以每片25mg或100mg等规格提供，典型配方包括：乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉。氯氮平主要以片剂形式提供于临床，例如普通片、分散片、口腔崩解片等。由于该药需要长期用药，因此价廉质优的普通片剂在临床上应用最为广泛。氯氮平片剂的制备方法已有诸多文献报道。例如，CN108619103A(中国专利申请号201810375413.6，双科)公开了一种氯氮平片及其制备方法，其特征在于：所述氯氮平片的主料成分及质量份为：氯氮平25份、微晶纤维素61.2份、乳糖3.8份、聚维酮适量、硬脂酸镁0.5份、滑石粉1.4份、二氧化硅0.4份；其中，所述氯氮平片的制备方法包括下述步骤：步骤一：将氯氮平过100目筛，备用；步骤二：按权利要求1中的处方量称取氯氮平、微晶纤维素、乳糖共同置于湿法混合制粒机内混合均匀；步骤三：称取适量的聚维酮，加水溶解配制成水溶液；步骤四：向上一步中的混合粉内添加适量的粘合剂制成适宜的软材，并经摇摆颗粒机制粒后至于烘箱中干燥；步骤五：将干燥后的颗粒进行整粒，并加外加组分，总混；步骤六：压片。据信该专利技术采用现有常规辅料，通过对处方及生产工艺进行优化，解决了现有处方可压性差，片芯硬度不佳，运输过程中多存在裂片现象的问题。CN105769789A(中国专利申请号2016101425008，仁和堂)公开了一种用于治疗精神分裂症的氯氮平片，其由下述原料制备而得：氯氮平25kg，淀粉28kg，糊精22kg，微晶纤维素2kg，50％(体积比)乙醇30kg，硬脂酸镁0.77kg，取上述原料，按照常规方法造粒，制备片剂100万片。据信该专利技术的氯氮平片疗效显著，标本兼治，具有广阔的应用前景。已知活性成分的化学稳定性是药物制剂的最重要的品质指标。氯氮平所制成的药物制剂在长期贮藏过程中仍然会面临化学稳定性的缺陷，因此，本领域仍然期待有新的方法来制备氯氮平片剂药物组合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的方法制备氯氮平片剂药物组合物，期待这种新的方法所制得的氯氮平片呈现优异的药学性质，例如呈现优异的化学稳定性。已经出人意料地发现，本专利技术所制得的氯氮平片剂药物组合物呈现一个或者多个本专利技术说明书所述技术效果，本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种使用HPLC法测定氯氮平片剂药物组合物中杂质含量的方法，所述氯氮平片药物组合物中包含硬脂酸镁，该方法包括如下操作：照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；稀释液：甲醇-水(80:20)；缓冲液：2.0g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸(85％)调节pH至2.4(该溶液pH值不得低于2.4]；溶液A：乙腈-甲醇-缓冲液(1:1:8)混合液过滤并脱气；溶液B：乙腈-甲醇-缓冲液(4:4:2)混合液过滤并脱气；流动相洗脱程序见下表：系统适用性溶液：将4mg氯氮平分析用混合物(其中分别包含5％的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质N、余量氯氮平)溶解于4mL甲醇中，加1mL水，用稀释液稀释至10mL；标准溶液：0.75μg/mL氯氮平标准品的溶液；样品溶液：取供试品研成的细粉适量，置适宜的量瓶中，加甲醇至80％体积，用水稀释至制成相当于含氯氮平0.75mg/mL的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.使用HPLC法测定权利要求3‑8所述氯氮平片剂药物组合物中杂质含量的方法，所述氯氮平片药物组合物中包含硬脂酸镁，该方法包括如下操作：照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；稀释液：甲醇‑水(80:20)；缓冲液：2.0g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸(85％)调节pH至2.4；溶液A：乙腈‑甲醇‑缓冲液(1:1:8)混合液过滤并脱气；溶液B：乙腈‑甲醇‑缓冲液(4:4:2)混合液过滤并脱气；流动相洗脱程序见下表：

【技术特征摘要】
1.使用HPLC法测定权利要求3-8所述氯氮平片剂药物组合物中杂质含量的方法，所述氯氮平片药物组合物中包含硬脂酸镁，该方法包括如下操作：照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；稀释液：甲醇-水(80:20)；缓冲液：2.0g/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸(85％)调节pH至2.4；溶液A：乙腈-甲醇-缓冲液(1:1:8)混合液过滤并脱气；溶液B：乙腈-甲醇-缓冲液(4:4:2)混合液过滤并脱气；流动相洗脱程序见下表：时间(min)溶液A(％)溶液B(％)0100041000240100290100401000系统适用性溶液：将4mg氯氮平分析用混合物(其中分别包含5％的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质N、余量氯氮平)溶解于4mL甲醇中，加1mL水，用稀释液稀释至10mL；标准溶液：0.75μg/mL氯氮平标准品的溶液；样品溶液：取供试品研成的细粉适量，置适宜的量瓶中，加甲醇至80％体积，用水稀释至制成相当于含氯氮平0.75mg/mL的溶液；液相色谱系统：检测器：UV257nm色谱柱：C18柱，4.6mm×15cm，5μm流速：1.2mL/min进样量：20μL系统适用性试验：样品为系统适用性溶液和标准溶液，系统适用性试验要求：系统适用性溶液中杂质C和氯氮平之间的分离度应不小于2.5，标准溶液中氯氮平的相对标准偏差不大于5.0％；测定：样品：标准溶液和样品溶液，小于标准溶液中氯氮平峰面积的0.5倍的峰不计，用下式计算各有关物质和未知杂质占氯氮平的百分数：结果＝(rU/rS)×(CS/CU)×(1/F)×100式中：rU＝样品溶液色谱图中任一杂质的峰面积，rS＝标准溶液色谱图中氯氮平的峰面积，CS＝标准溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，CU＝样品溶液中的氯氮平浓度(mg/mL)，F＝杂质的相对响应因子。2.根据权利要求1的方法，其中相对于氯氮平而言，杂质N的相对保留时间为0.40±0.05、杂质C的相对保留时间为0.90±0.05、杂质D的相对保留时间为1.10±0.05、杂质A的相对保留时间为1.60±0.05、杂质B的相对保留时间为1.70±0.05；和/或，相对于氯氮平而言，杂质N、杂质C、杂质B及其它单个未知杂质的响应因子为1.0，杂质D的响应因子为0.35，杂质A的响应因子为1.2；和/或，所述氯氮平片剂药物组合物如以下权利要求所述；和/或，该方法还包括测定所述氯氮平片剂药物组合物中杂质N增长速度的步骤，包括：使所述氯氮平片剂药物组合物在30～45℃温度下放置3～8个月(例如在40℃温度下放置6个月)，使用所述HPLC法测定所述氯氮平片剂药物组合物中杂质N在0月以及6月时的含量，以下式计算杂质N的增长速度：ν＝[(C6-C0)÷C0]×100％，式中，C0和C6分别为组合物0月和6月时的杂质含量。3.一种氯氮平片剂药物组合物，其中包括氯氮平、稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂；进一步的，所述的润滑剂是硬脂酸镁。4.根据权利要求3的氯氮平片剂药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糊精、磷酸氢钙及其组合，例如选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙及其组合，例如是微晶纤维素、磷酸氢钙的组合，例如是微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙的组合。5.根据权利要求3的氯氮平片剂药物组合物，其中：所述粘合剂选自羟丙甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯奇伟，李晓云，伍忆，王波，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43