脂质类似物和包含脂质类似物的脂质体制造技术

本文公开具有通式I的聚合物化合物：其中m、n、X、Y、Z和L如本文所定义。本文进一步公开包含至少一种形成双层的脂质和前述聚合物化合物的脂质双层，以及包含这种双层的脂质体，以及利用这种双层和/或脂质体用于降低表面的摩擦系数和/或用于抑制生物膜形成的方法、用途和组合物。

Lipid analogues and liposomes containing lipid analogues

Polymer compounds with general formula I are disclosed herein: m, n, X, Y, Z and L as defined herein. This article further discloses a lipid bilayer comprising at least one lipid forming bilayer and a polymer compound as well as a liposome containing such bilayer and/or a method, use and composition for reducing surface friction coefficient and/or for inhibiting biofilm formation using such bilayer and/or liposome.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质类似物和包含脂质类似物的脂质体专利
和背景本专利技术在其一些实施方案中，涉及材料科学，且更具体地但非排他性涉及可尤其用于形成脂质体的新型聚合物化合物。已知在表面的磷脂酰胆碱(PC)脂质体即使在高压下也是非常好的润滑剂[Goldberg等,AdvMaterials2011,23:3517-3521；Goldberg等,BiophysJ2011,100:2403-2411；Sorkin等,Biomaterials2014,34:5465-5475]。脂质体聚集成肉眼可见的聚集体可以以不同的方式干扰脂质体的使用。大的聚集体可从分散体析出并沉淀出来，使分散体无法使用；大于约200-300nm的聚集体散射可见光，导致浑浊，这可能干扰使用其中透明度很重要的脂质体；且此外，注射到体内的大聚集体更倾向于蛋白质吸附，且被巨噬细胞攻击和除去[Moghimi&Szebeni,ProgLipidRes2003,42:463-478]。PEG化的PC小单层囊泡(SUV)已用于药物递送，其中PEG刷掺入膜双层中；这些刷从SUV表面延伸出来并使它们在空间上稳定以防止聚集[Harris&Chess,NatRevDrugDiscov2003,2:214-221]。然而，据报道PEG化会降低SUV在高压下(例如在关节处)用于润滑目的的效率，由于PEG链不是高度水合的且在高压下本身不形成良好的润滑剂[Goldberg等,AdvMaterials2011,23:3517-3521]。美国专利号8,617,592描述包含两性离子聚(羧基甜菜碱)、聚(磺基甜菜碱)或聚(磷酸甜菜碱)嵌段的嵌段共聚物和缀合物，以及自组装成颗粒的疏水性嵌段，以及这种颗粒用于递送治疗剂和诊断剂的用途。Chen等[Science2009,323:1698-1702]描述被聚[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酰胆碱](PMPC)刷有效润滑，并将该现象归因于两性离子单体的强水合。其它
技术介绍
包括Goldberg&Klein[ChemPhysLipids2012,165:374-381]；国际专利申请号PCT/IL2014/050604(公布为WO2015/001564)，PCT/IL2015/050605和PCT/IL2015/050606；和以色列专利申请号234929。专利技术概述根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供具有通式I的聚合物化合物：式I其中：m为零或正整数；n是至少1的整数，其中当X不包含磷酸酯基团时，n为至少2；X是脂质部分；Y是形成聚合物主链的主链单元；L不存在或是连接部分；和Z具有通式II：式II其中：A是被取代或未被取代的烃；B是氧原子或不存在；和R1-R3各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供脂质双层，其包含根据本文所述的任何相应实施方案的至少一种形成双层的脂质和聚合物化合物。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供脂质体，其包含根据本文所述的任何相应实施方案的至少一种脂质双层。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供润滑剂组合物，其包含根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体和载体。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供降低表面的摩擦系数的方法，该方法包括使表面与根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体接触。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供根据本文所述的任何相应实施方案的脂质体在制造用于治疗与滑膜关节中的关节表面的增加的摩擦系数相关联的滑膜关节病症的药物中的用途。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供抑制基底表面上生物膜形成的方法，该方法包括使基底与包含本文所述的任何相应实施方案的脂质体的组合物接触。根据本专利技术的一些实施方案的一个方面，提供一种制品，其包含物质组合物，所述物质组合物包含通过根据本文所述的任何相应实施方案的脂质双层在其至少一部分表面上涂覆的基底。根据本专利技术的一些实施方案，Y是被取代或未被取代的亚烷基单元。根据本专利技术的一些实施方案，Y是被取代或未被取代的亚乙基单元。根据本专利技术的一些实施方案，Y具有式-CR4R5-CR6D-，其中：当Y是不连接到L或Z的主链单元时，D是R7；且当Y是连接到L或Z的主链单元时，D是共价键或将Y连接到L或Z的连接基团，该连接基团选自-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；和R4-R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、偶氮基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基。根据本专利技术的一些实施方案，R4和R5各自为氢。根据本专利技术的一些实施方案，R6是氢。根据本专利技术的一些实施方案，连接基团选自-O-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-和亚苯基。根据本专利技术的一些实施方案，连接基团是-C(=O)O-。根据本专利技术的一些实施方案，L是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃。根据本专利技术的一些实施方案，L是被取代或未被取代的亚乙基。根据本专利技术的一些实施方案，B是氧原子。根据本专利技术的一些实施方案，A是长度为1至4个碳原子的被取代或未被取代的烃。根据本专利技术的一些实施方案，A是被取代或未被取代的亚乙基。根据本专利技术的一些实施方案，R1-R3各自独立地为氢或C1-4-烷基。根据本专利技术的一些实施方案，R1-R3各自为甲基。根据本专利技术的一些实施方案，n为至少3。根据本专利技术的一些实施方案，n在3至1,000的范围内，且m在0至1,000的范围内。根据本专利技术的一些实施方案，n在5至50的范围内，且m在0至50的范围内。根据本专利技术的一些实施方案，Y、L和/或Z的至少一部分包含至少一个靶向部分。根据本专利技术的一些实施方案，聚合物化合物具有通式Ib：式Ib其中：T是Y的单元，其包含至少一个如上所述的靶向部分；X和T连接到聚合物化合物的远端末端；和X、Y、L、Z、n和m如通式I所定义，条件是m是正整数。根据本专利技术的一些实施方案，脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂和甾醇。根据本专利技术的一些实施方案，甘油磷脂选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。根据本专利技术的一些实施方案，X具有通式III：式III其中：W1和W2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和酰基，其中W1和W2中的至少一个不是氢；J是-P(=O)(OH)-O-或不存在；K是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃；M是选自-O-、-S-、氨基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、酰氨基、羧基和磺酰胺的连接基团，或不存在；和Q是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃，或不存在，其中当M不存在时，Q也不存在。根据本专利技术的一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式I的聚合物化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 IL 2432851.一种具有通式I的聚合物化合物：式I其中：m为0或正整数；n是至少1的整数，其中当X不包含磷酸酯基团时，n为至少2；X是脂质部分；Y是形成聚合物主链的主链单元；L不存在或是连接部分；和Z具有通式II：式II其中：A是被取代或未被取代的烃；B是氧原子或不存在；和R1-R3各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂脂环基、芳基和杂芳基。2.权利要求1的聚合物化合物，其中Y是被取代或未被取代的亚烷基单元。3.权利要求2的聚合物化合物，其中Y是被取代或未被取代的亚乙基单元。4.权利要求3的聚合物化合物，其中Y具有式-CR4R5-CR6D-，其中：当Y是不连接到所述L或所述Z的主链单元时，D是R7；且当Y是连接到所述L或所述Z的主链单元时，D是共价键或将Y连接到所述L或所述Z的连接基团，所述连接基团选自-O-、-S-、亚烷基、亚芳基、亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基；R4-R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、偶氮基、磷酸酯、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、磺酰氨基和氨基。5.权利要求4的聚合物化合物，其中R4和R5各自为氢。6.权利要求4至5中任一项的聚合物化合物，其中R6是氢。7.权利要求4至6中任一项的聚合物化合物，其中所述连接基团选自-O-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-和亚苯基。8.权利要求7的聚合物化合物，其中所述连接基团是-C(=O)O-。9.权利要求4至8中任一项的聚合物化合物，其中L是长度为1至10个碳原子的被取代或未被取代的烃。10.权利要求9的聚合物化合物，其中L是被取代或未被取代的亚乙基。11.权利要求1至10中任一项的聚合物化合物，其中B是氧原子。12.权利要求1至10中任一项的聚合物化合物，其中A是长度为1至4个碳原子的被取代或未被取代的烃。13.权利要求12的聚合物化合物，其中A是被取代或未被取代的亚乙基。14.权利要求1至13中任一项的聚合物化合物，其中R1-R3各自独立地为氢或C1-4-烷基。15.权利要求14的聚合物化合物，其中R1-R3各自为甲基。16.权利要求1至15中任一项的聚合物化合物，其中n为至少3。17.权利要求16的聚合物化合物，其中n在5至50的范围内，且m在0至50的范围内。18.权利要求1至17中任一项的聚合物化合物，所述Y、所述L和/或所述Z的至少一部分包含至少一个靶向部分。19.权利要求18的聚合物化合物，具有通式Ib：式Ib其中：T是所述Y的单元，其包含所述至少一个靶向部分；X和T连接到聚合物化合物的远端末端；和X、Y、L、Z、n和m如通式I所定义，条件是m是正整数。20.权利要求1至19中任一项的聚合物化合物，其中所述脂质选自脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油磷脂、鞘脂和甾醇。21.权利要求1至19中任一项的聚合物化合物，其中所述甘油磷脂选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。22.权利要求1至19中任一项的聚合物化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克莱因，W林，R戈德伯格，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL