治疗抑郁症的方法和药物组合物技术

本发明专利技术为治疗抑郁症的方法和药物组合物，提供了抑制外侧缰核中簇状放电的试剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途，其中所述抑制外侧缰核中簇状放电的试剂为N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体抑制剂和/或T型钙离子通道抑制剂。本发明专利技术还提供了治疗抑郁症的药物组合物，其中包含抑制外侧缰核中簇状放电的试剂。本发明专利技术还提供了筛选治疗抑郁症的潜在物质的方法，包括给抑郁症动物模型施用待筛选的测试物的步骤，其中所述抑郁症动物模型存在外侧缰核神经元簇状放电的异常发放。

【技术实现步骤摘要】
治疗抑郁症的方法和药物组合物
本专利技术涉及疾病治疗和药物领域。具体的，本专利技术涉及抑郁症的治疗和用于治疗抑郁症的药物组合物和其制备方法。
技术介绍
抑郁症在人群中具有很高的发生比例。抑郁症患者如果不进行合适的治疗，在情绪和身体上都会受到重大影响。根据美国国家精神健康研究所(USNationalInstituteofMentalHealth,NIMH)的定义和描述，抑郁症包括以下症状：“持续性悲伤、焦虑或空虚”的情绪；绝望感、悲观感；罪恶感、无价值感、无助感；失去对享受过的爱好和活动的兴趣和快乐；精力减少、疲劳；难于集中精神、记忆困难、难于做决定；多动、易怒等。外侧缰核(lateralhabenula，LHb)是缰核的组成部分，位于上丘脑。外侧缰核是边缘前脑和中脑间传递信息的主要组织。近年来，发现外侧缰核与多巴胺能和5-羟色胺能的神经纤维联接和调控，使得外侧缰核参与了多种生理活动，影响机体功能，与药物成瘾、奖赏-厌恶、疼痛、睡眠等精神状态和病症相关。已经发现外侧缰核与抑郁症的发生具有关联。研究表明，在抑郁大鼠中，外侧缰核至VTA投射神经元的微小兴奋性突触后电流mEPSC的频率相对于正常大鼠显著增高，这提示在缰核中，这种抑郁相关的过度兴奋状态有可能是由突触可塑性机制所介导的(Li,B.etal.Nature470,535–539，2011)。在正常情况下，外侧缰核对VTA与DRN有低水平的抑制作用。在抑郁症中，精神压力导致βCaMKII表达量显著上升，导致外侧缰核神经元的GluR1上膜，神经元兴奋性和突触传递效率均显著增强。外侧缰核的高度兴奋增强对VTA与DRN抑制，导致快感缺失和行为上的绝望表现(Lietal.,Science341,1016–1020，2013)。.本领域已经具有一些常用的抗抑郁药物，但这些药物通常在比较长的一段时间后才能见效。而且导致抑郁症的病理机制还未完全被认识。本领域还需要新的，或是起效更快速、使用剂量更安全的治疗抑郁症的方法和药物。
技术实现思路
本专利技术首次和意外发现外侧缰核的神经元的簇状放电(burst)在抑郁症的产生中具有重要作用，并发现了影响外侧缰核的簇状放电的关键因素，由此提供了通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗(抑制)抑郁症的方法和药物，特别是快速治疗(抑制)抑郁症的方法和药物。具体的，本专利技术提供了通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗抑郁症的方法。本专利技术提供了抑制外侧缰核中簇状放电的试剂用于治疗抑郁症的药物的用途，特别是施用在外侧缰核的用于治疗抑郁症的药物。本专利技术还提供了治疗抑郁症的药物组合物，特别是施用在外侧缰核的用于治疗抑郁症的药物组合物，其含有抑制外侧缰核中簇状放电的试剂。术语“簇状发放”，或“簇状放电”，是指神经元在放电过程中同时产生两个或两个以上锋电位的放电模式。抑制簇状放电是指抑制簇状放电的发放程度，包括减少簇状放电的频率或簇状放电过程中簇内峰电位的个数，降低簇状放电的强度，甚至是消除簇状放电的发生。术语“单个发放”，或“单个放电”，是神经元在放电过程中每次发放一个锋电位的放电模式。抑制簇状放电的试剂包括能够在对簇状放电起抑制作用的化合物、复合物或混合物，以及在抑制簇状放电的方法(含外科手术方法)中使用的制剂等。所述试剂包括小分子化合物或复合物，或是蛋白、核酸等大分子活性成分，例如与簇状放电生理途径上的蛋白结合的拮抗剂如抗体，或是影响这些蛋白的表达水平的核酸等。本专利技术中，“治疗”包括：改良、减轻、减少或预防与抑郁症相关的症状的进行中的过程或结果；改善与抑郁症相关的症状的进行中的过程或结果；使处于导致特定机体功能损伤的疾病或病症中的机体功能正常化的进行中的过程或结果；或者引发疾病的一种或多种临床可测定的参数改善的进行中的过程或结果。在一个实施方案中，治疗目的是预防或减慢(减轻)不希望的生理情况、病症或疾病，或获得有益的或期望的结果。该结果可以是，例如医学的、生理学的、临床的、物理治疗、职业治疗，面向保健人员或患者；或本领域理解为“生活品质”或日常生活活动的参数。本专利技术中，有益的或期望的临床结果包括但不限于，减轻症状；减小/缩小该情况、病症或疾病的程度；稳定(即非恶化)该情况、病症或疾病的状态；延迟该情况、病症或疾病的开始或减慢其进展；改善或缓和该情况、病症或疾病；和减轻(无论部分或总体)、无论可检测出的或不可检测出的；或增强或改善该情况、病症或疾病。在一个实施方案中，治疗包括引发临床有效响应而没有过度水平的副作用。在一个实施方案中，治疗也包括与如果不接受治疗的预期的存活期相比延长存活期。在一个实施方案中，治疗指给药药物或对患者执行医疗程序。本专利技术中，治疗可以是预防(防止)，治愈虚弱或病，或改良患者的临床情况，包括降低病程或疾病严重度，或主观改善患者的生活品质或延长患者的存活期。在本专利技术的其中一个方面，本专利技术的通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗抑郁症的方法，本专利技术的抑制外侧缰核中簇状放电的试剂用于治疗抑郁症的药物的用途，以及本专利技术的治疗抑郁症的药物组合物中，所述抑制簇状放电的试剂为N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂。N-甲基-D-天冬氨酸是一种兴奋性氨基酸(excitatoryaminoacids，EAA)，是中枢神经系统的兴奋性神经递质。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体或NMDAR)是一种离子型受体，参与兴奋性突触传递。对NMDA受体的调节可调节谷氨酸能神经递质介导的神经作用。可用于本专利技术的N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂包括但不限于：1)NMDA受体的竞争性抑制剂(与谷氨酸结合位点竞争的抑制剂)：AP5，AP7，CPPene，塞福太(Selfotel)；2)NMDA受体的非竞争性抑制剂(阻断变构结合位点的抑制剂)：阿替加奈(Aptiganel)，氯胺酮，美金刚(memantine)、HuperzineA，伊博格碱(Ibogaine)，HU-211，加巴喷丁(Gabapentin)，PD-137889等；3)NMDA受体反竞争性的通道阻断剂(通道阻断剂)：金刚胺(Amantadine)，阿托西汀(Atomoxetine)，AZD6765，右美沙芬(Dextromethorphan)，盐酸镁金刚胺，MK801(Dizocilpine)；4)甘氨酸结合位点抑制剂：TK-40，犬尿酸(Kynurenicacid)等。在本专利技术的其中一个方面，本专利技术的通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗抑郁症的方法，本专利技术的抑制外侧缰核中簇状放电的试剂用于治疗抑郁症的药物的用途，以及本专利技术的治疗抑郁症的药物组合物中，所述抑制簇状放电的试剂为T型钙离子通道抑制剂。T型钙离子通道或T型钙通道(transientcalciumchannel)又名低电压激活钙通道(Lowvoltageactivatecalciumchannel,T-typecalciumchannel)。T型钙通道在中枢与外周神经系统的兴奋性调节中均有着重要的作用。脊椎动物中，T型钙通道家族包括3个不同的α1亚基基因：CACNA1G、CACNA1H、CACAN1I，分别编码α1G、α1H、和α1I，从而构成了Cav3.1，Cav3.2和Cav3.3，3种T型钙通道亚型。T型钙通道蛋白是四聚体组成的结构，每个单体即α1亚单位本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抑制外侧缰核中簇状放电的试剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.抑制外侧缰核中簇状放电的试剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途。2.权利要求1的用途，其中所述抑制外侧缰核中簇状放电的试剂为N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂，优选的，所述N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂为：1)NMDA受体的竞争性抑制剂，例如AP5，AP7，CPPene，塞福太(Selfotel)；2)NMDA受体的非竞争性抑制剂，例如阿替加奈(Aptiganel)，氯胺酮，美金刚(memantine)、HuperzineA，伊博格碱(Ibogaine)，HU-211，加巴喷丁(Gabapentin)，PD-137889；3)NMDA受体反竞争性的通道阻断剂，例如金刚胺(Amantadine)，阿托西汀(Atomoxetine)，AZD6765，右美沙芬(Dextromethorphan)，盐酸镁金刚胺，MK801(Dizocilpine)；或4)甘氨酸结合位点抑制剂，例如TK-40，犬尿酸(Kynurenicacid)。3.权利要求1的用途，其中所述抑制外侧缰核中簇状放电的试剂为T型钙离子通道抑制剂，优选的，所述T型钙离子通道抑制剂为：琥珀酰亚胺类(Succinimides)，例如乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)；乙内酰脲...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海岚，杨艳，崔一卉，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33