PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用制造技术

本发明专利技术涉及PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用，涉及医药领域。PDE9A抑制剂能改善炎性肠病肠道的粘膜粘液分泌，降低TNF‑α、IL‑6、IL‑17和IL‑12/IL‑23促炎因子分泌，抑制DC细胞分化和迁移，提升Foxp3+Treg细胞比例，并促进CD4+CD25+Treg细胞由脾脏和肠系膜淋巴结向结肠中移动，从而抑制肠道炎症反应，控制疾病的发生发展。PDE9A抑制剂应用于防治炎性肠病的药物时，可以有效预防、缓解以及治疗炎性肠病，同时包含其作为活性成分的保健品可以调理炎性肠病的患者的肠道，控制炎性肠病的发生以及发展。

【技术实现步骤摘要】
PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用
本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用。
技术介绍
调节性T细胞(Regulatorycell,简称Treg)是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群。炎性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)，是一种可影响肠道所有部位的慢性特发性肠道炎性疾病。该病主要临床特征包括腹痛，腹泻，体重减轻，和直肠出血等，有些患者还可出现不同程度的全身症状。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，目前普遍认为由多种因素导致的，包括遗传因素、免疫因素、感染因素等。现今的治疗IBD的药物主要有5-氨基水杨酸、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。这些药物为许多患者提供治疗，但仍有超过35％患者无法用现有的药物进行治疗。目前应用最多的生物制剂是TNF-α单抗制剂，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等，但有一部分患者对这些生物制剂表现为不敏感。其他的生物制剂包括整合素抗体等，其中α4β7整合素抗体维多珠单抗于2014年被FDA批准用于治疗中重度UC和CD，通过维多珠单抗的治疗患者出现明显的临床改善，但仍有29％的UC患者和37％的CD患者出现了不良反应。磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDEs)是降解细胞内环核苷酸的酶，比如环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)等第二信使，PDE通过水解切割3’-磷酸酯键灭活环核苷酸，形成相应的无活性的单磷酸酯产物。磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)选择性抑制PDEs使细胞内cAMP和以GMP水平升高导致蛋白激酶A/G(PKA/PKG)活化加强和蛋白磷酸化，从而抑制细胞内炎症反应。PDE超家族包含11个基因家族(PDE1至PDE11)，其中每个家族包含1至4个不同的基因。在哺乳动物细胞中有超过20个基因，其编码出50多种蛋白，但各个家族在不同组织和细胞中占有比例不同。PDE9AcDNA是于1998年发现并命名PDE家族的第九个成员。PDE9是cGMP特异性，并且与其他PDE不同，它不包含在N端区域中已知功能的蛋白质结构域；PDE域位于C端的蛋白质。PDE9由单个基因编码，定位于人染色体21q22.3，并分裂成延伸超过122kb的25个外显子。目前已经鉴定了28种剪接变体，最长的转录变体1(PDE9A1)翻译成蛋白质含有593个氨基酸。PDE9表达在物种间保守，并且PDE9同源物已经在灵长类动物，啮齿动物，鱼类中发现。例如，脊椎动物中的同源性很高，人PDE9A2与相应的小鼠同源，在氨基酸和核苷酸水平上分别为93％和83％。所有器官或多或少检测到PDE9mRNA；然而，PDE9A在造血细胞，脑，前列腺，结肠，小肠，脾，肾和胸腺中的信号最高。2003年，辉瑞公司(Pfizer)通过对小鼠进行基因敲除研究证实了PDE9A抑制剂可以起到治疗糖尿病的作用，并报到了第1个PDE9A抑制剂的先导化合物。但是这些化合物的选择性较差。随后，2005年拜耳公司(Bayer)报道了第1个PDE9A选择性抑制剂BAY73-6691，对PDE9A的IC50为0.088mM，对PDE1C和PDE11A的IC50分别为1.4mM和2.6mM，对其他PDE的IC50均大于4.0mM。迄今为止，有近20个研究PDE9A抑制剂用于治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病、Huntington病等疾病潜在用途的报道，而且PDE9A也被认为是心衰的标志物，提示PDE9A的抑制剂有可能应用于心衰治疗。但到目前为止，国内外对于PDE9A在肠道的研究较少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供PDE9A抑制剂在制备提升Treg(即调节性T细胞，Regulatorycell)含量的制剂中的应用，可应用于对自身免疫疾病的治疗，以及用于科研。本专利技术的目的在于提供PDE9A抑制剂在制备防治炎性肠病的药物中的应用，其可以有效预防、缓解以及治疗炎性肠病。本专利技术的另一目的在于提供PDE9A抑制剂在制备调理炎性肠病的保健品中的应用，以调理炎性肠病的患者的肠道，控制炎性肠病的发生以及发展。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本专利技术提出一种PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制剂中的应用，制品为药物、试剂或保健品。本专利技术提出一种PDE9A抑制剂在制备防治炎性肠病的药物中的应用。本专利技术提出一种PDE9A抑制剂在制备调理炎性肠病的保健品中的应用。本专利技术实施例的有益效果是：PDE9A抑制剂能改善炎性肠病肠道的粘膜粘液分泌，降低TNF-α、IL-6、IL-17和IL-12/IL-23促炎因子分泌，增加SOD活性，降低MDA含量，降低DC细胞分化，提升Foxp3+Treg细胞比例，提升Foxp3+Treg细胞分化，并促进CD4+CD25+Treg细胞由脾脏和肠系膜淋巴结向结肠中移动，从而抑制免疫反应，控制疾病的发生发展。PDE9A抑制剂应用于防治炎性肠病的药物时，可以有效预防、缓解以及治疗炎性肠病，同时包含其作为活性成分的保健品可以调理炎性肠病的患者的肠道，控制炎性肠病的发生以及发展。同时，由于Treg与类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性肝病、多种肾脏疾病等很多自身免疫性疾病的发病相关，因此，PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品中的应用，对于其进行深入研究将有助于了解自身免疫性疾病的发病机制，对疾病预后判断、进一步的治疗有着深远的意义。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为各PDE9A抑制剂的具体结构、效价和选择性的示意图；图2为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠体重及结肠长度的对照图；图3为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠的结肠粘蛋白分泌的对照图；图4为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠的肠粘膜分泌的炎症因子的对照图；图5为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠结肠、肠系膜淋巴洁中DC总量及成熟DC的对照图；图6为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠肠系膜淋巴洁、脾脏及结肠中Treg数量的对照图。图7为本专利技术实施例提供的DSS造模小鼠结肠组织匀浆中SOD活性和MDA含量的对照图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用进行具体说明。本专利技术的目的在于提供PDE9A抑制剂在制备提升Treg(调节性T细胞，Regulatorycell)含量的制剂的应用，其中，制品为药物、试剂或保健品，药品以及保健品用于进行疾病，例如炎性肠病的治疗及调理，以及试剂用于科研。同时，Tre本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品中的应用，其特征在于，所述制品为药物、试剂或保健品。

【技术特征摘要】
1.PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品中的应用，其特征在于，所述制品为药物、试剂或保健品。2.PDE9A抑制剂在制备防治炎性肠病的药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PDE9A抑制剂选自PDE9A抑制剂BAY73-6691、PDE9A抑制剂PF-04447943、PDE9A抑制剂PF-04449613及PDE9A抑制剂PF-418366中的至少一种。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述PDE9A抑制剂为PDE9A抑制剂PF-04447943。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述防治炎性肠病的药物的剂型包括注射液剂、口服液剂、灌肠液剂、胶囊剂、片剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤慧芳，
申请(专利权)人：仙鹤生物科技杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33