一种糖皮质激素与β2受体激动剂的复方干粉吸入剂的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：(a)将糖皮质激素与β2受体激动剂进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45‑75％的环境或者压力不高于500Pa的环境，处理时间为2‑72小时；其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β2受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的工艺简单、操作方便、生产成本较低。

Preparation of a compound dry powder inhalant of glucocorticoid and beta 2 receptor agonist

The invention relates to a preparation process of glucocorticoid and beta 2 receptor agonist compound dry powder inhalant composition, which comprises the following steps: (a) micronization of glucocorticoid and beta 2 receptor agonist; (b) mixing step (a) micronization product with drug carrier, or (a) micronization product with drug carrier. Mixing of body and additives; (c) Putting the composition of step (b) into the sample processing room for treatment, the dry powder inhalant drug composition can be obtained. The sample processing room is an environment with humidity of 45 75% or pressure of no more than 500 Pa, and the treatment time is 2 72 hours, in which the glucocorticoid is Mommy furoate. Pine or its pharmaceutically acceptable salt, the beta 2 receptor agonist being indaroterol or its pharmaceutically acceptable salt. The invention has the advantages of simple process, convenient operation and low production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种糖皮质激素与β2受体激动剂的复方干粉吸入剂的制备工艺专利
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，特别是涉及一种茚达特罗和莫米松复方干粉吸入剂组合物的制备工艺。技术背景近年来由于空气污染的加重，哮喘与慢性阻塞性肺病(COPD)的发病率有逐渐增加趋势。由于目前用于抗哮喘与COPD的药物只能控制症状发生，尚不能完全根治，因此哮喘与COPD患者每年都在大幅度增加。吸入型糖皮质激素(ICS)与长效β2受体激动剂(LABA)联合用药是治疗哮喘与COPD的主要复方形式之一。LABA与ICS联合应用既可以弥补LABA单独使用无抗炎活性的缺点，又能较好地控制哮喘症状。联合应用ICS和LABA改善哮喘与COPD患者临床指标如症状、肺功能等的疗效较单纯应用ICS治疗或增加ICS用量效果更佳。LABA与ICS联合治疗可以明显减少ICS用量的作用，而且长期使用无减敏现象和掩盖气道炎症的作用，是目前最好的联合治疗方案之一。本领域技术人员公知，含有两种活性物质的复方吸入剂组合物中，由于辅料与活性成分以及活性成分彼此间的相互作用，保证不同活性成分均得到有效递送十分困难。如何合理设计处方工艺，使得处方组成、制备工艺控制在一定范围内，从而能够达到更高的有效部位沉降率，即微细粒子分数(fineparticlefraction，FPF)，更大发挥两种活性成分的协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。诺华公司在专利CN103347501A中用喷雾干燥颗粒的技术方法制备茚达特罗顺丁烯二酸盐与莫米松呋喃甲酸盐吸入的干粉制剂，该方法主要是利用喷雾干燥技术来提高有效物质的流动性与分散性，使复方制剂活性成分有较好的FPF，但该方法工艺相对复杂，对生产条件要求较高，增加了药物成本，加重了患者的负担，同时该方法制备的干粉制剂的稳定性较差。目前常见的干粉吸入制剂工艺只是简单的使药物活性成分与乳糖进行相互掺混，得到药物混合物。而由于特定的药物活性成分及辅料组成所产生的静电作用力、范德华力、毛细管力等会影响药物分散状态的作用力；这些作用力对制剂的使用会产生影响，比如降低FPF值与制剂稳定性，患者使用时药物活性成份会大量沉积于口腔与咽喉中，引起局部副作用等。研究发现活性物质的粒径、化学性能与载体的粒径等因素都会造成制剂组合物的流动性差异，以及制剂的FPF值与制剂稳定性的不同。本专利专利技术人对于本专利所涉及的粉雾剂进行一定的处理，可以提高药物的FPF与增加药物的稳定性，在患者使用时可以降低药物在口腔与咽喉的沉降，提高药物的疗效并减小副作用。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，满足本领域的需求，本专利技术的目的是提供一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂的制备工艺。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：本专利技术提供一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：(a)将糖皮质激素与β2受体激动剂进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45-75％的环境或者压力不高于500Pa的环境，处理时间为2-72小时。其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β2受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐；优选地，所述糖皮质激素为糠酸莫米松无水物或糠酸莫米松一水合物。优选地，所述β2受体激动剂为马来酸茚达特罗或乙酸茚达特罗。优选地，所述药物载体选自乳糖、乳糖一水合物、果糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、缬氨酸或亮氨酸中的一种或几种，优选为乳糖或乳糖一水合物。优选地，所述附加剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、亮氨酸或粉硅胶的一种或几种，优选为硬脂酸镁。优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-35.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-35.0％，所述药物载体的含量为35.00％-99.50％，所述附加剂的含量为0％-0.0013％。优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-20％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-20％，所述药物载体的含量为65.00％-99.00％，所述附加剂的含量为0.0012％。优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.2％-5.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.2％-5.0％，所述药物载体的含量为90.50％-99.50％，所述附加剂的含量为0.0012％。优选地，所述β2受体激动剂与所述糖皮质激素之间的重量比为1:0.15-6，优选为1:0.2-4，更优选为1:0.3-3。优选地，所述β2受体激动剂、糖皮质激素或药物载体均由不同粒径大小的药物或者药物载体混合而成。优选地，所述β2受体激动剂的D10粒径为0.2-1.1μm，D50粒径为1.2-3.8μm，D90粒径为1.9-6.0μm；优选地，β2受体激动剂的D10粒径为0.4-0.9μm、D50粒径为1.2-2.5μm、D90粒径为2.5-4.0μm；优选地，所述糖皮质激素的D10粒径为0.2-1.1μm，D50粒径为1.1-3.8μm，D90粒径为1.9-6.0μm，优选地，所述糖皮质激素的D10粒径为0.4-1.0μm、D50粒径为1.1-2.5μm、D90粒径为2.9-4.0μm；优选地，所述药物载体的D10粒径为0.3-50μm，D50粒径为2-110μm，D90粒径为15-350μm，优选地，所述药物载体的D10粒径为0.5-20μm，D50粒径为2-85μm，D90粒径为50-180μm；优选地，在步骤(b)中，所述混合工艺采用搅拌混合、高剪切混合方法或三维混合方法的一种或几种。优选地，在步骤(c)中，所述样品处理室为湿度为55-65％的环境或者压力不高于300Pa的环境，处理时间为24-48小时。优选地，所述制备工艺还包括将步骤(c)的干粉吸入剂药物组合物进行胶囊灌装、泡罩灌装、储库灌装的一种或几种。优选地，β2受体激动剂的微细粒子有效沉积率(FPF)为20％-45％，糖皮质激素的微细粒子有效沉积率为20％-62％。其中，D10粒径、D50粒径、D90粒径分别是分布曲线中累积分布为10％、50％、90％时的最大颗粒的等效直径。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂相比于其他同类药物或单方制剂，可以显著地提高活性成分的FPF与制剂稳定性，能够有效地改善患者的生活品质，降低副作用。本专利技术制备的糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物，可用于制备胶囊型、泡罩型、储库型制剂中的一种或几种，具有广泛的适用性。本专利技术处方工艺简单、操作方便、生产成本较低，工业化生产前景广阔。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：(a)将糖皮质激素与β2受体激动剂进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45‑75％的环境或者压力不高于500Pa的环境，处理时间为2‑72小时；其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β2受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
1.一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：(a)将糖皮质激素与β2受体激动剂进行微粉化；(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45-75％的环境或者压力不高于500Pa的环境，处理时间为2-72小时；其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β2受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述β2受体激动剂为马来酸茚达特罗或乙酸茚达特罗；优选地，所述糖皮质激素为糠酸莫米松无水物或糠酸莫米松一水合物；优选地，所述药物载体选自乳糖、乳糖一水合物、果糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、缬氨酸或亮氨酸中的一种或几种，优选为乳糖或乳糖一水合物；优选地，所述附加剂选硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、亮氨酸或粉硅胶的一种或几种，优选为硬脂酸镁。3.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-35.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-35.0％，所述药物载体的含量为35.00％-99.50％；所述附加剂的含量为0％-0.0013％；优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-20％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-20％，所述药物载体的含量为65.00％-99.00％；所述附加剂的含量为0.0012％；优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.2％-5.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.2％-5.0％，所述药物载体的含量为90.50％-99...

【专利技术属性】
技术研发人员：金方，文斌斌，梅丽，闻聪，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31