噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其及其制备方法和作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。所述的化合物、其前体药物和药物活性代谢物及其药学上可接受的盐如通式(I)所示，其中：R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，羟基，氰基，卤素，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。

【技术实现步骤摘要】
噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途
本专利技术属于医药
，涉及噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其及其制备方法和作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。
技术介绍
近几年来我国各类肿瘤的发病和死亡出现显著上升的趋势，目前男性发病率和死亡率最高的肿瘤为肺癌，女性则为乳腺癌和肺癌。吸烟、过量饮酒、身体活动不足等不健康生活习惯，雾霾，以及经济社会快速发展和社会转型给人们带来的工作、生活压力，对健康造成的影响不容忽视，与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌死亡率上升趋势更加明显，其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大，过去30年分别上升了465％和96％(StewartBW,WildCP.WHO:WorldCancerReport2014.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer,2014.)，因此，对肺癌和乳腺癌的预防与治疗是目前研究的热点。根据癌细胞的分化程度和形态特征研究发现，众多肿瘤患者中存在着大量的表皮生长因子信号传导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。已知表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)作为受体型酪氨酸激酶家族的一员，是一种跨膜糖蛋白，其由细胞外的表皮生长因子结合区(包含621个氨基酸残基)、疏水跨膜结构域(23个氨基酸残基)、细胞内的激酶区(542个氨基酸残基)和羧基末端四部分所组成。EGFR有4种类型HER-1、HER-2、HER-3和HER-4，当小分子配体与EGFR结合，使EGFR活化，进而EGFR的酪氨酸激酶区激活，识别蛋白的底物酶,就会将信号传入细胞内，同时EGFR活化后还可激活许多下游信号传导通路，刺激细胞生长增殖(ZhangH,BerezovA,WangQ,ZhangG,DrebinJ,MuraliR,GreeneMI.ErbBreceptors:fromoncogenestotargetedcancertreatment.TheJournalofClinicalInvestigation,2007,117(8):2051–2058.)。由于受体型酪氨酸激酶主要差异为胞外配体结合区，而胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性，本专利技术旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等(李莹,田驰,王磊,谢蒙蒙,程泽能.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.肿瘤药学,2016,6(2):81-88.)。本专利技术所述的噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号传导失调引起的相关疾病如非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、膀胱癌和头颈部鳞癌，具有良好的应用价值和开发应用前景。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号传导失调相关的疾病的药物中的应用。本专利技术提供通式(I)所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物及其药学上可接受的盐：其中：R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氰基，卤素，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。进一步地，R选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氰基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。具体地，R选自氢，甲基；R＇选自氢，甲基，乙基，氟，氯，溴，三氟甲基或三氟甲氧基，优选为氢，2-氯，2-乙基，4-氟，2-三氟甲氧基，2,4-二甲基，3-溴，2-甲基-6-氯，2-甲基-3-氯，4-溴，4-氯，3-氯，3-三氟甲基-4-氯，2-甲基，4-甲氧基，4-甲基，3-三氟甲基，2,5-二甲基，2,5-二甲基，2-氟，3-氯-4-氟，3,5-二(三氟甲基)，3,4-二氟，或3-溴。“药学上可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。本专利技术还涉及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或衍生物或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。本专利技术中应用的术语“卤素”包括氟、氯或溴。“药学上可接受的”如药学上可接受地载体、赋形剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。“取代的”，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体的选项。本专利技术化合物可以通过不同的方法给患者服用，例如以胶囊剂或片剂口服，以无菌溶液剂或混悬剂给药，并且在某些情况下，可以以溶液剂形式静脉注射。可以将本专利技术的游离碱化合物以其药学上适用的酸加成盐形式进行配制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，氰基，卤素，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。2.权利要求1所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基，氰基，氟，氯，溴，碘，氨基，硝基，三氟甲基，或三氟甲氧基。3.权利要求1或2所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，甲基；R＇独立地选自氢，2-氯，2-乙基，4-氟，2-三氟甲氧基，2,4-二甲基，3-溴，2-甲基-6-氯，2-甲基-3-氯，4-溴，4-氯，3-氯，3-三氟甲基-4-氯，2-甲基，4-甲氧基，4-甲基，3-三氟甲基，2,5-二甲基，2,5-二甲基，2-氟，3-氯-4-氟，3,5-二(三氟甲基)，3,4-二氟，或3-溴。4.权利要求1所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，选自：2-(4-苯基哌嗪-1-基甲酰基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-乙基苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-甲基-6-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮；2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲酰基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，柯佳，闫燚思，路奇，黄二芳，徐赫男，印华润，张娟，张瑞，舒越，邓飘，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21