2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮半水合物的结晶形式制造技术

本公开涉及2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3，2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体的结晶形式，其中化合物1具有结构(I)·0.5H2O：

Crystalline Form of 2-[(2S) -1-aza bicyclic [2.2.2] octyl-2-yl]-6-(3-methyl-1H-pyrazole-4-yl) thiopheno [3,2-D] pyrimidine-4(3H) -one Hemihydrate

This disclosure covers the crystalline forms of 2 [(2S)8209 [(2S)8209 1 azazazazazazazaza bicycl [2.2.2] octane 2 8209 base]8209 8209 [[2.2.2]] [2 methyl 1H 8209;pyrazole 820999999;4 4 4 4 [3, 2 820999;d] pyrimine 8209;4 (3H) ketone semihydrate (compound 1) and/or their mutants, in which the crystalcrystalcrystalform of compound 1 (compound I) having a crystal structure of compound (H (H) H H (H:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-4(3H)-酮半水合物的结晶形式领域本公开涉及化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体的结晶形式，其中化合物1具有以下结构：本公开还涉及用于制备化合物1和/或其互变异构体的结晶形式的方法。本公开还涉及包含结晶化合物1和/或其互变异构体的药物组合物、包括施用结晶化合物1和/或其互变异构体的抑制哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7(celldivisioncycle7，Cdc7)的方法、以及治疗哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7介导的癌症的方法。癌症的特征是具有受损的控制机制的异常细胞增殖。大多数癌细胞比正常组织细胞生长得更快。在细胞分裂周期中，染色体重复是必不可少的，并且细胞分裂周期的S期中DNA复制受到严格调控。已证实DNA复制的抑制是癌症治疗的有效疗法，并且例如，DNA复制抑制剂如羟基脲(HU)、吉西他滨和5-氟尿嘧啶的活性代谢物被广泛用作临床实践中癌症治疗的治疗剂。Cdc7是进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，并已知在DNA复制的起始中起重要作用。Cdc7的激酶活性受与其活化配偶体结合的控制。从G1期后期至S期，Cdc7与Dbf4形成复合物(也称为ASK)并使Cdc7底物磷酸化以控制从G1期向S期的转变。最近的研究报道Cdc7在DNA复制和DNA损伤信号传导通路两者中都起着重要的作用。近年来，Cdc7被认为是治疗癌症的有吸引力的靶标。在许多癌细胞系和临床肿瘤(包括与乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌相关的肿瘤)中观察到Cdc7的过表达。在一些癌细胞系中，发现活化因子Dbf4的染色体拷贝数增加。有趣的是，癌细胞系和未转化的成纤维细胞系显示对使用siRNA抑制Cdc7表达的不同响应。使用siRNA对Cdc7表达的抑制导致癌细胞系中的S期阻滞并诱导细胞凋亡，而在正常细胞中，其以p53活性依赖性方式诱导G1期阻滞。此外，在经历复制应激的细胞中Cdc7被激活，并且由羟基脲和依托泊苷诱导的细胞凋亡在Cdc7下调的细胞中增加。因此，Cdc7抑制剂作为单一药剂或与其它化学治疗剂组合可用于选择性癌症治疗。HommaM.等人，美国专利号8,722,660B2，PCT/JP2011/053303(公开为WO2011/102399)的国家阶段进入，公开了作为Cdc7的有效抑制剂的化合物。该化合物可用于在体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并可用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。美国专利号8,722,660B2另外公开了含有这些化合物的药物组合物，以及用于与Cdc7激酶相关的疾病、病症或病状(包括增殖性疾病，如癌症)的治疗方法或疗法。2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮和/或其互变异构体(粗化合物1)的合成描述于美国专利号8,722,660B2的实施例178中。药物组合物的大规模生产给化学家和化学工程师带来了许多挑战。尽管这些挑战中的许多与处理大量试剂和控制大规模反应有关，但最终活性产物的生产和处理带来了与最终结晶形式(在本文中也称为药物活性物质)的性质有关的特殊挑战。不仅活性产品应该以高产率制备、稳定并且能够容易地分离，而且还必须控制制造方法以使得期望的结晶形式可靠且一致地生产。药物制剂的结晶形式的稳定性和纯度必须在制造方法的每个步骤中予以考虑，包括合成、分离、大量储存、药物配制和长期储存。用于制备药物组合物的药物活性物质应该尽可能纯，并且其在长期储存中的稳定性应该在各种环境条件下得到保证。这些性质对于防止药物组合物中出现意外降解产物是有用的，因为降解产物可能具有潜在毒性或仅仅导致降低组合物的效力。大规模生产药物化合物的一个主要问题是活性物质应具有稳定的结晶多晶型物以确保一致的加工参数和药物质量。如果使用不稳定的结晶形式，则在制造和/或储存期间晶体多晶型物可能会改变，导致质量控制问题和制剂不规则性。这种变化可能会影响制造方法的可重复性，导致最终制剂不符合施加在药物组合物配制上的高质量和严格要求。就这一点而言，应该大体注意到，可以改善其物理和化学稳定性的药物组合物的固态的任何改变赋予相对于相同药物的不太稳定形式的显著优点。此外，开发始终生产活性物质的稳定生产方法至关重要。存在具有相近溶解度的多种结晶形式，在大规模制造药物化合物方面造成了艰难挑战。当化合物从溶液或浆液中结晶时，它可以以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型”。每种晶体形式称为“多晶型物”。虽然给定物质的多晶型物具有相同的化学组成，但它们可以在一种或多种物理性质如溶解度、解离度、真密度、溶出、熔点、晶体形状、压实行为、流动性质和/或固态稳定性方面彼此不同。一般如上所述，药物的多晶型行为在药理学中可能是非常重要的。多晶型物所显示的物理性质的差异影响实际参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(在配制和产品制造中很重要)以及溶出速率(决定生物利用度的重要因素)。化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得当剂型是一种多晶型物时比剂型是另一种多晶型物时更快地变色)、机械变化(例如，片剂在储存后随着动力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物而粉碎)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)可能导致稳定性的差异。另外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的。例如，一种多晶型物可能更可能形成溶剂合物，导致固体形式聚集并增加固体处理的难度。或者，一种多晶型物相对于另一种多晶型物的颗粒形状和尺寸分布可能不同，导致在过滤药物活性物质以除去杂质时增加的挑战。尽管期望具有改善的化学和物理性质的药物制剂，但是没有可预测的手段来制备用于此类制剂的现有分子的新药物形式(例如，多晶型物和其它新的结晶形式)。这些新形式将在制造和组成使用中常见的一系列环境中提供物理性质的一致性。因此，需要新药形式，其可用于体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并且可用于治疗细胞增殖病症、特别是癌症以及与Cdc7激酶活性相关的其它病症，以及具有适用于大规模制造和配制的性质。本公开涉及结晶2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体，其中化合物1具有以下结构：这些形式具有对于大规模制造、药物配制和/或储存有用的性质。本公开还涉及包含结晶化合物1和/或其互变异构体的药物组合物；并涉及所述化合物的使用方法，包括治疗如本文所述的几种疾病、病症或病状。本公开的一些实施方案涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂；和结晶化合物1和/或其互变异构体。本公开的一些实施方案涉及通过施用有效量的结晶化合物1和/或其互变异构体来治疗需要Cdc7激酶抑制剂的受试者的方法。本公开的一些实施方案涉及所述方法，其中所述化合物是化合物1结晶形式I。本公开的一些另外的实施方案涉及所述方法，其中所述化合物是化合物1结晶形式A。本公开的一些另外的实施方案涉及所述方法，其中所述化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结晶化合物2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3，2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体，其中化合物1具有以下结构

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.28 US 62/314,080;2016.07.28 US 62/367,8421.一种结晶化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体，其中化合物1具有以下结构2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式的特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2和16.3±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式的特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、26.4±0.2和27.0±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式的特征在于具有在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2和5.4±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图。5.如权利要求1或4所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式的特征在于具有在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2和5.4±0.2、5.0±0.2、3.4±0.2和3.2±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式的特征在于包括在159.7±0.5、158.4±0.5、145.1±0.5、140.6±0.5、135.5±0.5、121.2±0.5、114.5±0.5、60.4±0.5、53.8±0.5、46.5±0.5和14.5±0.5处以ppm表示的特征峰的固态13CNMR图。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是形式I。8.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在15.2±0.2、17.8±0.2和27.6±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式I。9.如权利要求1、7或8所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2和27.6±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式I。10.如权利要求1或权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、17.8±0.2、19.0±0.2、27.6±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式I。11.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2和3.2±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式I。12.如权利要求1、7或11所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在21.6±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.8±0.2、5.4±0.2、5.0±0.2、4.3±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2、3.2±0.2和2.9±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式I。13.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有基本如图1所描绘的X射线粉末衍射图的形式I。14.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于包括在32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5和24.8±0.5处以ppm表示的特征峰的固态13CNMR图的形式I。15.如权利要求1、7或14所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于包括在159.7±0.5、158.4±0.5、145.1±0.5、144.8±0.5、140.6±0.5、135.7±0.5、135.3±0.5、121.2±0.5、114.7±0.5、114.5±0.5、60.4±0.5、53.8±0.5、46.5±0.5、32.2±0.5、30.2±0.5、29.3±0.5、28.2±0.5、25.3±0.5、24.8±0.5和14.5±0.5处以ppm表示的特征峰的固态13CNMR图的形式I。16.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于基本如图2所描绘的固态13CNMR图的形式I。17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是形式A。18.如权利要求1或17所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在17.6±0.2、18.2±0.2和19.7±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。19.如权利要求1、17或18所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2和19.7±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。20.如权利要求1或权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在4.1±0.2、8.1±0.2、12.2±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.2±0.2、19.7±0.2、26.5±0.2、27.1±0.2和29.9±0.2处以2θ度表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。21.如权利要求1或17所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在5.1±0.2、4.9±0.2和4.5±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。22.如权利要求1、17或21所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在21.5±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.5±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2和4.5±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。23.如权利要求1、17、21或22所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于具有在21.5±0.2、10.9±0.2、7.3±0.2、5.5±0.2、5.1±0.2、4.9±0.2、4.5±0.2、3.4±0.2、3.3±0.2和3.0±0.2的晶面间距(d)处以埃表示的特征峰的X射线粉末衍射图的形式A。24.如权利要求1或17所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于基本如图3所描绘的X射线粉末衍射图的形式A。25.如权利要求1或17所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于包括在32.1±0.5、30.8±0.5、28.8±0.5和25.2±0.5处以ppm表示的特征峰的固态13CNMR图的形式A。26.如权利要求1、17或25所述的化合物，其中所述化合物1的结晶形式是特征在于包括在159.7±0.5、158.5±0.5、144.8±0.5、140.6±0.5、135.6±0.5、121.0±0.5、114.6±0.5、60.3±0.5、53.4±0.5、46.6±0.5、32.1±0.5、30.8±0.5、28.8±0.5、25.2±0.5和14.5±0.5处以ppm表示的特征峰的固态13CNMR图的形式A。27.如权利要求1或17所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：岩田健太郎，水野正博，前田和广，安间常雄，本间实笑，大黑裕哉，田谷直博，朱雷，J·D·贝利，M·兰斯顿，S·D·帕蒂尔，S·古尔，L·罗伊，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP