噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了结构式I所示的噻吩并[3,2‑d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途。本发明专利技术化合物或其药学上可接受的盐对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)具有显著的抑制作用，其BTK抑制活性良好，激酶选择性高，具有很强的免疫抑制活性作用。本发明专利技术化合物或其药学上可接受的盐对小鼠原代淋巴细胞的细胞毒性低，对脂多糖(LPS)诱导的B淋巴细胞活化增殖有显著的抑制活性，且给药窗口大，安全性较高，可在炎症，免疫系统疾病和恶性肿瘤治疗领域广泛应用。

Thiophene [3,2-d] pyrimidine compounds, preparation method and use thereof

The invention provides thiopheno [3,2 d] pyrimidine compounds shown in structural formula I, a preparation method and application thereof. The compound of the invention or its pharmaceutically acceptable salt has significant inhibitory effect on Bruton tyrosine kinase (BTK), which has good inhibitory activity, high selectivity of kinase and strong immunosuppressive activity. The compound or its pharmaceutically acceptable salt has low cytotoxicity to primary lymphocyte of mice, significant inhibitory activity to activation and proliferation of B lymphocyte induced by lipopolysaccharide (LPS), large administration window and high safety, and can be widely used in the fields of inflammation, immune system diseases and malignant tumors.

【技术实现步骤摘要】
噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及化学医药领域，特别涉及一类噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，该类化合物的制备方法及用途，该类化合物能够高选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)而能在治疗或预防急性和慢性炎症、治疗或预防免疫失调疾病，或抗肿瘤中应用。
技术介绍
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员，在B细胞受体信号转导通路(BCR)中起到至关重要的作用，BCR信号通路参与介导调控正常B细胞的活化增殖、分化和凋亡。近年来研究发现，BCR信号通路异常与多种疾病相关，如炎症反应，癌症等。BTK是BCR信号通路中的重要信号分子，也是近年来在炎症、自身免疫性疾病和癌症治疗领域非常热门的一个新靶点。目前，多个BTK抑制剂已进入临床试验或者批准上市，临床试验数据表明BTK抑制剂对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫疾病及多种B细胞相关的恶性肿瘤疗效显著。在正常B细胞发育和激活期间，异常BCR信号与自身免疫性疾病相关，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。此外，BTK也在骨髓细胞群中表达，包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞，这些先天本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，在结构式I中，R选自H，未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基；R1选自H，D，卤素，未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，-NH2，C1-C6直链或支链烷基取代的氨基，和氰基中的一至三个；R2和R3各自独立地选自H，D，卤素，未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷氧基，-COOR4，氰基；Y是取代或未取代的C6-C10芳基或4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，其中，所述用于取代C6-C10芳基或4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基的取代基为选自C1-C6直链或支链烷氧基，氰基，卤素，C1-C6直链或支链烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基氧基，4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C6直链或支链烷氧羰基取代的4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C6直链或支链烷基取代的4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，-COOR4，-SOOR5，-O-(CH2)n-O-R6和-COR7中的1至4个取代基；R4，R5，R6，R7各自独立地选自未取代或卤素取代的C1-C6直链或支链烷基，4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C6直链或支链烷基取代的4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基；其中，n是1～4的整数，所述芳香杂环基或非芳香杂环基包含选自N，O，S中的1至3个杂原子，所述卤素包括氟，氯，溴，碘。2.权利要求1所述的结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H，未取代或卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；更优选地，R选自H，甲基，乙基，正丙基，异丙基；R1选自H，D，F，Cl，Br，I，未取代或卤素取代的C1-C3直链或支链烷基，-NH2，C1-C3直链或支链烷基取代的氨基，和氰基中的一至三个；更优选地，R1选自H，D，F，Cl，甲基，乙基，正丙基，异丙基，-NH2，和氰基中的一至三个；R2和R3各自独立地选自H，D，F，Cl，Br，I，未取代或卤素取代的C1-C3直链或支链烷基，C1-C3直链或支链烷氧基，-COOR4，氰基；更优选地，R2和R3各自独立地选自H，D，F，Cl，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，-COOCH3，-COOCH2CH3，氰基；Y是取代或未取代的C6-C10芳基或5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，其中，所述用于取代C6-C10芳基或5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基的取代基为选自C1-C4直链或支链烷氧基，氰基，卤素，C1-C4直链或支链烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基氧基，5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C4直链或支链烷氧羰基取代的5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C4直链或支链烷基取代的5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，-COOR4，-SOOR5，-O-(CH2)n-O-R6和-COR7中的1至4个取代基；R4，R5，R6，R7各自独立地选自未取代或卤素取代的C1-C4直链或支链烷基，5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C4直链或支链烷基取代的5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基；n是1～4的整数。3.权利要求1所述的结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y是取代的C6-C10芳基或5-7元芳香杂环基或非芳香杂环基，其中，所述用于取代C6-C10芳基或5-7元芳香杂环基或非芳香杂环基的取代基为选自C1-C3直链或支链烷氧基，氰基，卤素，C1-C3直链或支链烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基氧基，5-7元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C4直链或支链烷氧羰基取代的5-10元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C3直链或支链烷基取代的5-7元芳香杂环基或非芳香杂环基，-COOR4，-SOOR5，和-O-(CH2)n-O-R6中的1至4个取代基；R4，R5，R6各自独立地选自未取代或卤素取代的C1-C3直链或支链烷基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-Boc哌嗪基，哌啶基；n是1～4的整数，更优选地，Y是取代的苯基，其中，用于取代苯基的取代基选自甲基，乙基，丙基，F，Cl，Br，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，苯氧基，吗啉基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-Boc哌嗪基，哌啶基，-COOR4，-SOOR5，和-O-(CH2)n-O-R6中的1至4个取代基；R4，R5，R6各自独立地选自甲基，乙基，丙基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-Boc哌嗪基，哌啶基；n是1，2或3。4.权利要求1所述的结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构式I所示的化合物为下列结构式II所示的化合物：其中，在结构式II中，R、R1、R2和R3的定义与权利要求1中的结构式I中的定义相同，Y1选自选自C1-C6直链或支链烷氧基，氰基，卤素，C1-C6直链或支链烷基，C6-C10芳基，C6-C10芳基氧基，4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C6直链或支链烷氧羰基取代的4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，C1-C6直链或支链烷基取代的4-12元芳香杂环基或非芳香杂环基，-COOR4，-SOOR5，-O-(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：左建平，吕伟，唐炜，张秋萌，何世君，张璐瑶，李恒，林泽民，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31