具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种如通式(I)或(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书所述。本发明专利技术的化合物具有CDK激酶抑制活性，可用于治疗CDK激酶相关的疾病，如癌症等。

【技术实现步骤摘要】
具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
本专利技术涉及一种具有激酶抑制活性的化合物、及其异构体、前药或药学可接受的盐、稳定的同位素衍生物、药物组合物、制备方法和治疗相关疾病的用途。
技术介绍
细胞周期循环的调节发生异常是癌症病变的一种显著特征，而周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK，cyclin-dependentkinase)在细胞周期调控中起着关键作用，CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK可以和细胞周期素(cyclin)结合形成复合物，促使pRb磷酸化或去磷酸化来对细胞周期循环中G1-S期进行有效的调节，当该调节异常时就会促使细胞修复或癌变，CDK家族包括1-13，cyclin又可以分为A-L，不同的CDK与不同的cyclin结合，在细胞周期循环中发生不同的作用，所以通过CDK抑制剂来重建对细胞周期循环的控制已经发展成为一种癌症和其它相关疾病治疗的新策略。各大医药公司已经开发出来一批不同的CDK激酶抑制剂，如Alvocidib(flavopiridol)，Riviciclib(P276-00)，Seliciclib(roscovitine)，Dinaciclib(BAY-1000394)，Milciclib(PHA-848125)，Palbociclib(PD-0332991)，Ribociclib(LEE-011)，Abemaciclib(LY-2835219)，其中Pfizer公司的Palbociclib(PD-0332991)，商品名Ibrance，作为第一个CDK4/6激酶抑制剂，已于2015年2月3日被美国FDA批准上市，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌，同样Novartis公司的Ribociclib(LEE-011)，商品名Kisqali，作为第二个CDK4/6激酶抑制剂与2017年3月15日被FDA批准上市同芳香酶抑制剂联合用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些药物的成功上市也说明CDK激酶靶点的可靠性以及用于癌症等相关疾病治疗的潜在优势。近期开发高选择性的CDK激酶抑制剂已经成为新药研发的热点之一，公开的选择性的CDK4/6抑制剂专利包括WO2016173505A1、US2010160340A1、WO2011130232A1、WO2011101409A1、WO2008032157A2、WO2014183520A1、WO2016014904A1等。为了更好的开发出治疗癌症等相关疾病的新药，以及鉴于市场上对于CDK介导的疾病药物的大量需求，我们迫切需要开发出新一代的高效低毒和临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有CDK激酶抑制活性的化合物，其制备方法和用途。第一方面，本专利技术涉及一种如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；式中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；A选自CR8或N，且R8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR9或N，且R9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R5和R6中，1)R5≠R6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-CONR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(＝O)tR11、-OC(＝O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成C3-7的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；或者2)R5和R6组合成取代或者未取代的环外双键W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11或-CR11＝CR11R11a；Y1选自N或CRa；Ya和Yb各自独立地选自-CR11R11a-、-N(R10)、-C(＝O)-、-S(＝O)t或-O-；Y2选自-CRaRb、-NRb、-C(＝O)、-S(＝O)t、-S-或-O-；另外，Y1或Y2可与Ya或Yb之间构成C＝C或者C＝N双键连接；R7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a、-B(OR10)2，或者多个R7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；p为取代基R3的数目，且为0、1、2或3；m和n各自独立地为0、1、2、3或4；q为取代基R7的数目，且为0、1、2、3或4；t为1或2；R10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R10和R10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。R11和R11a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R11和R11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。Ra和Rb各自选自氢、氘、氧代(＝O)、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种如通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：式中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；A选自CR8或N，且R8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR9或N，且R9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R5和R6中，1)R5≠R6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-CONR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(＝O)tR11、-OC(＝O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成C3-7的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；或者2)R5和R6组合成取代或者未取代的环外双键W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11或-CR11＝CR11R11a；Y1选自N或CRa；Ya和Yb各自独立地选自-CR11R11a-、-N(R10)、-C(＝O)-、-S(＝O)t或-O-；Y2选自-CRaRb、-NRb、-C(＝O)、-S(＝O)t、-S-或-O-；另外，Y1或Y2可与Ya或Yb之间构成C＝C或者C＝N双键连接；R7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a、-B(OR10)2，或者多个R7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；p为取代基R3的数目，且为0、1、2或3；m和n各自独立地为0、1、2、3或4；q为取代基R7的数目，且为0、1、2、3或4；t为1或2；R10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R10和R10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。R11和R11a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R11和R11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。Ra和Rb各自选自氢、氘、氧代(＝O)、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a；或者Ra和Rb与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，其中杂原子为N、O、S、P或B。2.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R1为甲基、二氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基；和/或R2为H、D、F、Cl、CF3、CHF2或CH3。3.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R3和R4各自分别为H、D、F、Cl、CN、NH2、OCH3、CH3、乙基、异丙基或环丙基。4.根据权利要求1所述的通式(I)或(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，陈先杰，方为军，孙华，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31