高纯度游离脂肪酸二十碳五烯酸减少溃疡性结肠炎患者粪便钙卫蛋白水平及预防临床复发制造技术

本发明专利技术涉及一种给予有效剂量的高纯度游离脂肪酸二十碳五烯酸(EPA‑FFA)以在UC患者中减少粪便钙卫蛋白水平并且降低临床复发风险的方法。呈游离脂肪酸形式的所述二十碳五烯酸(EPA‑FFA)具有至少95％的纯度，更优选具有至少99％的纯度。

High-purity free fatty acid eicosapentaenoic acid reduces the level of fecal calprotectin and prevents clinical recurrence in patients with ulcerative colitis

The present invention relates to a method of giving effective dose of high purity free fatty acid eicosapentaenoic acid (EPA FFA) to reduce the level of fecal Calmette in UC patients and reduce the risk of clinical recurrence. The eicosapentaenoic acid (EPA FFA) in the form of free fatty acids has a purity of at least 95%, preferably at least 99%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高纯度游离脂肪酸二十碳五烯酸减少溃疡性结肠炎患者粪便钙卫蛋白水平及预防临床复发相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月9日提交的美国临时专利申请序列号62/456,816的优先权，所述美国临时专利申请的内容通过引用以整体并入本文。
本专利技术涉及高纯度二十碳五烯酸作为游离脂肪酸(EPA-FFA)用于在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的用途。
技术介绍
溃疡性结肠炎(UC)是一种影响结肠的慢性炎症性病况，它的特征在于交替的活动期和缓解期。1在临床活动之前经常是进行性的无症状的粘膜炎症。临床前病况的有效治疗可以预防临床复发并且可以在UC的管理中潜在地发挥关键作用。粪便钙卫蛋白(FC)是一种36千道尔顿的钙和锌结合蛋白，占粒细胞中总胞质蛋白的高达60％。它在粪便中保持稳定长达7天，与粪便粒细胞排泄有良好的相关性并且是炎症性肠病(IBD)患者中粘膜炎症的有用的标志物。2确切地说，在患有UC的患者中，高于150μg/g的FC水平与内窥镜下活性3和组织学活性4相关并且可以预测临床复发5-7。长链膳食n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是二十碳五烯酸(EPA，n-3鱼油的主要组分)在几种慢性炎症性病症中是有益的。8EPA参与免疫和炎症反应的调节。它通过置换n-6PUFA来调节细胞膜的组成，影响细胞信号转导中脂筏的形成，9并且引起抗炎性介质如消退素、防御素以及巨噬细胞消炎介质(maresin)的产生。8尽管有实验证据表明n-3PUFA在炎症性肠病(IBD)中的作用的生物学合理性，但是关于n-3PUFA在IBD中的有效性的临床数据仍是有争议的和矛盾的，特别是在克罗恩氏病(Crohn'sdisease，CD)中。10-12值得注意的是，最近的流行病学研究表明n-3PUFA可以防止UC的发展13-15，但是结果是矛盾的。因此，需要更强效和更具活性的ω-3PUFA，所述ω-3PUFA还表现出更大的体内稳定性和纯度。确切地说，需要使用呈游离脂肪酸形式的分离和纯化的ω-3PUFA，所述ω-3PUFA具有在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的能力。
技术实现思路
本专利技术涉及展示高纯度二十碳五烯酸作为游离脂肪酸(EPA-FFA)在一组无症状UC患者中减少粪便钙卫蛋白水平和预防复发的有效性，所述无症状UC患者有临床复发的风险，其被定义为粪便钙卫蛋白水平≥150μg/g。优选的是，呈游离脂肪酸形式的二十碳五烯酸(EPA-FFA)具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度。在一个方面，本专利技术提供了一种在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的方法，所述方法通过向所述受试者给药一定量的EPA-FFA来实现，所述EPA-FFA具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度，所述一定量有效地在六个月的时间内将粪便钙卫蛋白水平减少到低于150μg/g粪便物并且更优选地低于110μg/g粪便物并且最优选地将FC减少约100μg/g或更多。重要的是，本专利技术已经证实在给药高纯度EPA-FFA的六个月的时间内FC高度纯化至少100μg/g，如结果中所示。纯化的EPA-FFA可以与或不与药学上可接受的载体一起给药。在另一个方面，本专利技术提供了一种在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的方法，所述方法是通过向所述受试者给药治疗量的EPA-FFA而实现的，所述EPA-FFA具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度，所述治疗量有效地在六个月的时间内单独或与用于治疗UC的其他治疗剂组合降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g粪便物并且更优选地低于110μg/g粪便物并且最优选地低于85μg/g粪便物。可以与EPA-FFA组合的治疗剂可以包括氨基水杨酸化物(5-ASA)，如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalamine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、以及巴柳氮(balsalazide)；皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)以及布地奈德(budesonide)；免疫调节剂；抗生素，如甲硝唑(metronidazole)、氨苄西林(ampicillin)、环丙沙星(ciprofloxacin)等；以及生物治疗剂，如抗体。在又一个方面，本专利技术提供了一种包含治疗量的EPA-FFA的组合物，所述EPA-FFA具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度，所述治疗量有效地单独或与用于治疗UC的其他治疗剂组合降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g粪便物并且更优选地低于110μg/g粪便物。可以与EPA-FFA组合的治疗剂可以包括氨基水杨酸化物(5-ASA)，如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、以及巴柳氮；皮质类固醇，如泼尼松、甲泼尼龙以及布地奈德；免疫调节剂；抗生素，如甲硝唑、氨苄西林、环丙沙星等；以及生物治疗剂，如抗体。在又一个方面，本专利技术提供了包含治疗量的EPA-FFA的组合物的用途，所述EPA-FFA具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度，所述治疗量有效降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g粪便物并且更优选地低于110μg/g粪便物。优选的是，所述治疗量是每天约250毫克至每天4克并且更优选地是每天约1000mg至每天约2g。此外，EPA-FFA可以与以下组合：氨基水杨酸化物(5-ASA)，如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、以及巴柳氮；皮质类固醇，如泼尼松、甲泼尼龙以及布地奈德；免疫调节剂；抗生素，如甲硝唑、氨苄西林、环丙沙星等；以及生物治疗剂，如抗体。在另一个方面，本专利技术提供了一种在六个月的时间内相对于在给予高纯度EPA-FFA之前在具有大于约150μg/g至约200μg/g的粪便钙卫蛋白(FC)水平的患者中所测定的FC的量将FC的量降低约100μg/g或更多的方法。所述EPA-FFA具有至少90％，并且更优选地至少95％并且最优选地至少99％的纯度并且以每天约250毫克至每天4克并且更优选地每天约1000mg至每天约2g的治疗量。再此外，本专利技术提供了高纯度EPA-FFA的用途，用于在六个月的时间内相对于在给予高纯度EPA-FFA之前在具有大于约150μg/g至约200μg/g的粪便钙卫蛋白(FC)水平的患者中所测定的FC的量将FC的量降低约100μg/g或更多。所述EPA-FFA具有至少90％的纯度，并且更优选地至少95％的纯度，并且最优选地至少99％的纯度，并且以每天约250毫克至每天4克并且更优选地每天约1000mg至每天约2g的治疗量。本专利技术的这些和其他优势和特征将更充分地描述于随后的优选实施方式的详细说明中。附图说明图1示出了试验概览图。EPA-FFA＝二十碳五烯酸-游离脂肪酸。图2示出了实现主要终点(A)和次要终点(B)的患者的比例。CI＝置信区间；EPA-FFA＝二十碳五烯酸-游离脂肪酸；OR＝优势比。图3示出了累积3个月和6个月无复发存活率(卡普兰-迈耶法(Kaplan-Meiermethod))。EPA-FFA＝二十碳五烯酸-游离脂肪酸。图4示出了根据治疗类型在基线、3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g的治疗量的EPA‑FFA，所述EPA‑FFA具有至少95％的纯度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.09 US 62/456,8161.一种在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g的治疗量的EPA-FFA，所述EPA-FFA具有至少95％的纯度。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述EPA-FFA具有至少99％的纯度。3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述粪便钙卫蛋白水平降低到约110μg/g或更低。4.根据权利要求1所述的方法，其中经纯化的EPA-FFA与或不与药学上可接受的载体一起给药。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗量是每天约250mg至4g的量。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗量是约1000mg至约2g的量。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗量被每天给药、每周给药和/或给药1个月至8个月。8.一种用于在患有溃疡性结肠炎的受试者中减少粪便钙卫蛋白水平和复发的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效降低粪便钙卫蛋白水平低于150μg/g的治疗量的EPA-FFA，所述EPA-FFA具有至少95％的纯度并与用于治疗溃疡性结肠炎的其他治疗剂组合。9.根据权利要求8所述的方法，其中可以与所述EPA-FFA组合的所述其他治疗剂选自：氨基水杨酸化物(5-ASA)；皮质类固醇；免疫调节剂；抗生素；以及生物治疗剂。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述EPA-FFA具有至少99％的纯度。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述粪便钙卫蛋白水平被降低到约110μg/g或更低。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述治疗量是每天约250mg至4g的量。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德列·贝卢齐，
申请(专利权)人：SLA制药股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH