包括15‑HEPE的组合物以及使用其治疗或预防纤维化的方法技术

本披露提供包括15‑HEPE的组合物，以及使用其用于在对其有需要的受试者中治疗和/或预防纤维化的方法。

15 HEPE including compositions and methods of use thereof for treating or preventing fibrosis

This disclosure provides compositions comprising 15 HEPE, and its use for the treatment to a subject in need and / or preventing fibrosis method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括15-HEPE的组合物以及使用其治疗或预防纤维化的方法优先权要求本申请要求2014年12月2日提交的美国临时专利申请序列号62/086,535的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
本披露提供组合物、配制品以及通过向对其有需要的受试者给予包括15-羟基二十碳五烯酸(也称为15-HEPE或15-OHEPA)的药物组合物治疗或预防纤维化(例如肝纤维化)的方法。
技术介绍
纤维化的特征在于在器官或组织中形成过量的结缔组织。典型地，纤维化是响应于器官或组织的损伤而发生的。因为该过程可以包括结缔组织分子的交联，所以用于逆转纤维化的有效疗法是少之又少。虽然预防性疗法早已被理论化，但纤维化机制迄今已被证明太复杂以至于难以克服。例如，至今没有经FDA批准的肝纤维化疗法，而在过去二十年中，只有少数提出的治疗方法已经示出了希望。参见例如，舒潘(Schuppan)和金姆(Kim)，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，第123(5)卷，第1887-1901页(2013)。因此需要用于治疗和/或预防纤维化的改进的疗法。
技术实现思路
在一些实施例中，本披露提供在对其有需要的受试者中治疗和/或预防纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予包括15-HEPE的组合物。在一些实施例中，本披露提供在进行纤维化疗法的受试者中治疗纤维化的方法，该方法包括向受试者给予包括15-HEPE的组合物。在一些实施例中，本披露提供用于在对其有需要的受试者中治疗和/或预防纤维化的组合物，其中该组合物包括有效量的15-HEPE。在一些实施例中，本披露提供15-HEPE在制造用于在受试者中治疗和/或预防纤维化的药物中的用途。本文披露的技术的其他特征和优点将从以下详细描述中变得明显。附图说明图1示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦(2-(4-{[4-甲基-6-(1-甲基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-1,3-苯并咪唑-1-基]甲基}苯基)苯甲酸，也称为)、15-羟基二十碳-8(Z),11(Z),13(E)-三烯酸(15-HETrE)或15-HEPE治疗8周的小鼠的血清甘油三酸酯的差异。图2示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE或15-HEPE治疗8周的小鼠的极低密度脂蛋白(VLDL)水平的差异。图3示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE或15-HEPE治疗8周的小鼠的低密度脂蛋白(LDL)水平的差异。图4示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE或15-HEPE治疗8周的小鼠的总胆固醇水平的差异。图5示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE或15-HEPE治疗8周的小鼠的羟脯氨酸水平的差异。图6示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE或15-HEPE治疗8周的小鼠的血浆丙氨酸转氨酶(ALT)水平的差异。图7A示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体治疗8周的小鼠中，示出胶原形成的组织学(天狼星红染色，200x)。图7B示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用替米沙坦治疗8周的小鼠中，示出胶原形成的组织学(天狼星红染色，200x)。图7C示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用15-HEPE治疗8周的小鼠中，示出胶原形成的组织学(天狼星红染色，200x)。图7D图示了在图7A-7C的组织学样品中观察到的天狼星红染色的程度。图8A示出了从出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体治疗8周的小鼠中获得的肝组织的组织学(苏木精和伊红染色，200x)。图8B示出了从出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用替米沙坦治疗8周的小鼠中获得的肝组织的组织学(苏木精和伊红染色，200x)。图8C示出了从出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用15-HEPE治疗8周的小鼠中获得的肝组织的组织学(苏木精和伊红染色，200x)。图8D示出在出生之后给予单剂量的链脲佐菌素，喂食高脂肪饮食4周，然后用载体、替米沙坦、15-HETrE(低或高剂量)或15-HEPE(低或高剂量)治疗8周的小鼠的NAFLD活性评分(NAS)。图9示出了在小鼠模型中4周之后，与载体、替米沙坦和EPA相比，15-HEPE的作用。图10示出了100ug/ml的As15-HEPE对TGF-β诱导的α-SMA的抑制。图11示出了与未治疗的动物相比，给予15-HEPE(DS102)500mg/kg7天的动物中的肝和肺15-HEPE浓度。具体实施方式本披露提供包括15-HEPE的组合物，以及使用其用于在对其有需要的受试者中治疗和/或预防纤维化的方法。15-羟基-二十-5,8,11,13,17-五烯酸是具有化学式(I)中所示的一般结构的功能化的脂肪酸。根据本领域已知的方法，可以从二十碳五烯酸(EPA)合成15-HEPE。如在此使用的，术语“15-HEPE”可以指处于其游离酸形式的15-HEPE(例如，15-羟基-二十-5,8,11,13,17-五烯酸；在化学式(I)中R＝R′＝H)和/或与化学式(I)一致的其衍生物，如药学上可接受的酯(R≠H)、缀合物、或盐(R是离子)、或任何前述项的混合物。可以使用15-HEPE的衍生物(例如，R≠H和/或R′≠H)作为代替。在一些实施例中，将15-HEPE以游离酸形式(即R＝H)使用。可替代地，在本披露的某些实施例中使用15-HEPE的药学上可接受的酯或盐。在一些实施例中，15-HEPE是处于C1-4烷基酯的形式，如甲基酯(R＝CH3)或乙基酯(R＝CH2CH3)形式。15-HEPE是手性分子并且可以按15(S)-或15(R)-对映异构体形式、对映异构性富集形式或作为外消旋混合物使用。在此使用的“15-HEPE”包括所有此类形式，而不限于立体专一性。在另一个实施例中，15-HEPE包括15(S)形式：15(S)-羟基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸，或其衍生物。在一些实施例中，可以将15-HEPE以其乙基酯的形式使用。如在此使用的，“EPA”是指二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸，也称为20:5n-3、ω-3脂肪酸。通过商业来源容易地可获得EPA。因此，在本披露的一方面,提供在受试者中治疗和/或预防纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的包括15-HEPE的组合物。本披露提供15-HEPE或包括15-HEPE的组合物，用于在治疗和/或预防纤维化中使用。本披露提供15-HEPE或包括15-HEPE的组合物在制造用于治疗和/或预防纤维化的药物中的用途。在另一方面，本披露提供包括治疗有效量的15-HEPE的药物组合物。15-HEPE可以是在药物组合物以及如在此所陈述的方法和用途中唯一的活性成分(例如，API)。15-HEPE可以是唯一的活性成分。可替代地，15-HEP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在对其有需要的受试者中治疗或预防纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予15‑HEPE或包括15‑HEPE的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 US 62/086,5351.一种在对其有需要的受试者中治疗或预防纤维化的方法，该方法包括向该受试者给予15-HEPE或包括15-HEPE的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中该纤维化与选自下组的器官或组织相关，该组由以下各项组成：肺、肝、心脏、纵隔、骨髓、腹腔后膜、皮肤、肠、关节、生殖器官及其组合。3.如任何前述权利要求所述的方法，其中该纤维化是肝纤维化或特发性肺纤维化。4.如任何前述权利要求所述的方法，其中该纤维化与非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)相关。5.如权利要求4所述的方法，其中在给予该组合物之后，在该受试者中的NAFLD活性评分(NAS)减小。6.如权利要求5所述的方法，其中与基线相比，在该受试者中的NAS减小。7.如权利要求5所述的方法，其中与没有给予该组合物的第二受试者相比，NAS减小。8.如权利要求7所述的方法，其中该第二受试者已被给予安慰剂。9.如权利要求7或8所述的方法，其中该第二受试者进行纤维化疗法。10.如权利要求9所述的方法，其中该纤维化疗法包括给予丙型肝炎病毒(HCV)非抗病毒剂、HCV抗病毒剂、乙型肝炎病毒(HBV)非抗病毒剂、HBV抗病毒剂、原发性胆汁性肝硬化药剂、酒精性肝炎药剂、原发性硬化性胆管炎药剂、NASH药剂、自身免疫性肝炎药剂、肺纤维化药剂、囊胞性纤维病药剂、肾纤维化药剂、皮肤纤维化药剂、骨髓纤维化药剂、嗜酸细胞性食管炎药剂、抗-TGF-β药剂、抗-CTGF药剂、重组人血清淀粉样蛋白P药剂、抗-IL-4药剂、抗-IL-5药剂(例如，美泊利单抗)、抗-IL-13药剂、神经化学受体药剂、抗-IL-17A药剂、Hh或Hh(R)SMO拮抗剂、CCR5拮抗剂、CCR4细胞募集抑制剂、CXCR4拮抗剂、抗-CXCR4药剂、CXCR3拮抗剂、抗-CCL17药剂、NOX抑制剂、醋酸格拉替雷、脂联素、AMPK激动剂、Y-box结合蛋白-1、成肌纤维细胞募集抑制剂、抗-Th...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·罗，K·杜菲，J·克莱麦克斯，
申请(专利权)人：艾菲穆恩有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE