用于治疗肺高血压的方法技术

本发明专利技术提供一种使用芳基哌嗪衍生物用于治疗肺高血压的方法。所述方法包含向对其有需要的患者施用有效量的化学式I的化合物的步骤，所述化学式I的化合物为芳基哌嗪衍生物。一种治疗受试者的肺高血压的方法，所述方法包含向患有肺高血压的受试者施用有效量的化学式I的化合物。

Method for the treatment of pulmonary hypertension

The present invention provides a method for the treatment of pulmonary hypertension using an aryl piperazine derivative. The method comprises the steps of administering an effective amount of a chemical compound of I to a patient in need thereof, wherein the compound of the chemical formula I is an aryl piperazine derivative. A method of treating a patient's pulmonary hypertension comprising administering an effective amount of a chemical I compound to a subject suffering from pulmonary hypertension.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺高血压的方法
本专利技术涉及利用芳基哌嗪衍生物用于治疗肺高血压的方法。
技术介绍
肺高血压概括了各种病况，其中肺循环中的血压明显地升高。按照定义，如通过右心脏导管插入术所测量，当平均肺动脉压力(mPAP)超过25mmHg时，诊断为肺高血压。肺动脉高血压(PAH)是综合征，其中肺动脉阻塞增加肺脉管阻力，这导致右心室(RV)衰竭。肺高血压是严重的疾病，其逐渐地恶化并且有时是致命的。在最新的世界卫生组织分类中存在5种类别的肺高血压(PH)：(1)PAH；(2)与左侧心脏病相关联的PH；(3)与肺病/低氧相关联的PH；(4)血栓栓塞PH；以及(5)其它肺高血压。在所有群体中，肺动脉的平均压力在休息时高于25mmHg，或在身体活动期间高于30mmHg，其中平均肺毛细管楔压和左心室舒张末期压力小于15mmHg。在休息时正常肺动脉中的压力为8mmHg到20mmHg。(mmHg是毫米汞柱-用于测量血压的单位)。不存在用于PAH的治愈方法，但是当前可用的治疗可帮助减轻症状并改善你的生活质量。PAH的治疗涉及使用前列腺素(静脉给药、通过吸入、皮下注射或口服)、内皮素受体阻滞剂和PDE5抑制剂。PAH治疗仍然昂贵和/或难以履行，并且更多的是缓解，而不是治愈。尽管近年来已经取得了许多进步，尤其是关于特发性肺高血压的分子遗传学和细胞生物学，但是大多数形式PAH的发病机理仍然未完全理解。已经报道血清素或5-羟色胺(5-HT)在PAH发病机理的增殖性和功能组成部分中均起关键作用(Esteve等人，《细胞生物化学与生物物理学(CellBiochemBiophys)》2007；Dempsie和MacLean，《英国药理学杂志(BritjPharmacol)》2008；Dumitrascu等人，《欧洲呼吸杂志(EurRespirJ)》2011)。血清素是促使平滑肌细胞肥大和增生的血管收缩剂。在特发性肺高血压中已经发现血浆血清素水平升高并且血小板中血清素含量降低。导致减少血清素吸收的血小板缺陷与PAH相关联。最近，血清素转运体(5-HTT)、血清素2A受体(5-HT2A)和血清素受体(5-HT2B)的突变与PAH有关(Eddahibi等人，《临床研究杂志(JClinInvest)》2001)。存在于人类肺动脉中的5-HT2A受体介导体循环的血管收缩。5-HT2A受体的拮抗作用在小鼠中抑制野百合碱诱导的PAH(Hironaka等人，《心血管研究(CardiovascRes)》2003)，并且还在常氧和低氧大鼠两者的血管中抑制血清素诱导的肺血管收缩(Morcroft等人，《药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher)》2005；Cogolludo等人，《循环研究(CircRes)》2006)。此外，5-HT2A受体介导大鼠肺动脉成纤维细胞的血清素诱导的增殖(Welsh等人，《美国呼吸和危重护理医学杂志(AmJRespirCritCareMed)》2004)。5-HT2B受体在肺内皮和平滑肌细胞中表达，并且刺激来自肺动脉的人类内皮细胞中的钙释放((Esteve等人，《细胞生物化学与生物物理学》2007)。在肺高血压的慢性低氧小鼠模型中，与5-HT2B受体缺乏小鼠中完全不存在肺高血压和脉管重构相比较，通过介导野生型小鼠中的慢性低氧响应，研究人员证实了5-HT2B受体涉及肺高血压的形成(Launay等人，《自然医学(NatMed)》2002)。最近，PRX-08066、选择性5-HT2B受体拮抗剂(Provasnik等人，《药理学与实验治疗学杂志》2010)和特麦角脲(5-HT2A和5-HTB受体两者的拮抗剂)(Dumitrascu等人，《欧洲呼吸病学杂志(EurRespir)》2011)被表明在大鼠野百合碱(MCT)模型中预防PAH的形成。肺高血压的发病机理的特征在于三个主要过程，包括血管收缩、脉管重构和微血栓事件。另外，越来越多的证据表明细胞因子驱动的炎性过程是肺高血压形成的主要原因。存在对治疗PAH的更便宜和更有效的疗法的迫切需要。具体实施方式定义“烷基(Alkyl或alkanyl)”指代通过从母体烷烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的饱和、支链或直链或环状单价烃基。典型烷基包括(但不限于)甲基；乙基；丙基类(如丙-1-基、丙-2基、环丙-1-基)；丁基类(如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基)等。优选地，烷基包含1个碳原子到20个碳原子，更优选地包含1个碳原子到10个碳原子，或1个碳原子到6个碳原子，或1个碳原子到4个碳原子。“烯基”指代通过从母体烯烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱和支链、直链或环烷基基团。基团可以关于一个或多个双键呈顺式构象或反式构象。典型烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基类(如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基)；丁烯基类(如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯1-基等)；等。“炔基”指代通过从母体炔烃的单个碳原子上消除一个氢原子衍生的具有至少一个碳碳三键的不饱和支链、直链或环烷基基团。典型炔基包括(但不限于)乙炔基；丙炔基类(如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等)；丁炔基类(如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔3-基、丁-3-炔-1-基等)；等。“酰基”指代基团-C(O)R，其中R为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。“酰氧基烷氧基羰基(Acyloxyalkyloxycarbonyl)”指代基团-C(O)OCR′R″OC(O)R″′，其中R′、R″和R″′各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。“酰基烷氧基羰基(Acylalkyloxycarbonyl)”指代基团-C(O)OCR′R″C(O)R″′，其中R′、R″和R″各自独立地为可以任选地由如本文所定义的一个或多个取代基取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性实例包括(但不限于)-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。“酰氧基烷氧基羰基氨基(Acyloxyalkyloxycarbonylamino)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者的肺高血压的方法，所述方法包含向患有肺高血压的受试者施用有效量的化学式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.12 US 62/102,4701.一种治疗受试者的肺高血压的方法，所述方法包含向患有肺高血压的受试者施用有效量的化学式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、异构体、外消旋体或非对映异构体混合物，其中：A为-O-(CH2)n-、-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-，其中n为1到7的整数；并且R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、环烷基、经取代的环烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤基或羟基；其中R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8以及A的氢任选经2H(氘)取代。2.根据权利要求1所述的方法，其中A为-O-(CH2)n-。3.根据权利要求1所述的方法，其中A为-(CH2)n-。4.根据权利要求1所述的方法，其中A为-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴特，M·坎廷棱，E·M·瓦里斯，S·R·巴特，
申请(专利权)人：雷维瓦药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US