治疗肺纤维化的方法技术

本发明专利技术提供使用芳基哌嗪衍生物治疗肺纤维化的方法。该方法包括向有此需要的肺纤维化患者施用有效量的式I化合物的步骤，该式I化合物是一种芳基哌嗪衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺纤维化的方法
本专利技术涉及使用芳基哌嗪衍生物治疗肺纤维化的方法。背景肺纤维化(PF)是一种进行性呼吸系统失调(disorder)，特征在于肺内膜(lining)的疤痕和增厚，导致输送和交换氧能力的不可逆转的丧失。随着肺组织形成疤痕，其变得更加僵硬，从而使肺部更难以膨胀和收缩。当这种情况发生时，更少的氧气被转移到血流中，使呼吸变得更为困难。随着PF的恶化，个人逐渐变得更加虚弱且呼吸短促，这种损害最终会导致死亡。如果无法明确鉴定PF的病因，则将该情况称为特发性肺纤维化(IPF)。IPF是一种破坏肺内小间隙(interstitialspaces)的慢性疾病，是弥漫性实质肺疾病的最常见类型。人们越来越理解IPF是不可逆的纤维增生和异常伤口愈合级联(cascade)的结果。肺纤维化的病程和症状的严重程度在不同个体间可有显著差异。PF的主要体征(sign)和症状包括呼吸短促(呼吸困难)，干咳，疲劳，无法解释的体重减轻，肌肉和关节疼痛，以及手指或脚趾尖变宽和变圆(杵状化)。合并症(co-morbidities)在PF患者中很常见。最常见的合并症是肺气肿(通常临床上称为CPFE：合并的肺纤维化和肺气肿)，肺动脉高压(PH)，静脉血栓栓塞症，肺癌，胃食管反流病(GERD)，心血管疾病，糖尿病，和神经精神病学症状，例如精神病，抑郁，焦虑，和认知缺陷。IPF在世界范围内的确切流行率尚不明确，但美国肺病协会估计IPF每年影响约140,000美国人，每年约有40,000人因此丧生。IPF通常发生在年龄≥50岁(40-70岁范围)的人群中，受影响的男性多于女性。初诊后中位存活期为2至3年。IPF患者中约三分之二在5年内死亡，死亡风险随年龄增长而增加。尽管已在近年取得许多进展，特别是与肺纤维化(PF)的分子遗传学和细胞生物学有关的进展，但PF的发病机制至今尚未完全明确。正常伤口愈合过程中上皮或内皮细胞的损伤和破坏会导致肺纤维化的发展(Wynn2011)。肺纤维化的形态学标志是肺泡纤维化，血管纤维化，血液凝结和凝血(bloodclottingandcoagulation)，肺部炎症和呼吸阻力(Wynn2011)。据报道，血清素(5-HT)和关键的血清素受体在PF的病理生物学中起关键作用。报告了PF患者的上皮细胞和内皮细胞中升高的血清素水平以及血清素5-HT2A，5-HT2B和5-HT7受体的表达。据报道5-HT2A受体调控可调节血液凝结和凝血，增殖和血管舒张。据报道5-HT2B受体调控在纤维化和增殖的调节中起着核心作用，而5-HT7受体被报道为调节炎症细胞因子和趋化因子(Lofdhal2016，Mann2013，和Dees2011)。尽管对肺纤维化(PF)的病理生物学的了解越来越多，但患者的预后仍然很差。PF是不可逆的，且目前尚无任何疗法可阻止或显著延缓疾病进展。通常，PF的治疗策略旨在改善生活质量(即，缓解疾病体征/症状)或试图限制进一步的炎症和疤痕形成。也使用了抗炎药，包括皮质类固醇和细胞毒剂，尽管没有证据显示其对长期生存的好处。呲非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)是FDA批准的两种用于IPF管理的药物。据报道，呲非尼酮和尼达尼布均可在一定程度上减少肺纤维化患者肺部的纤维化组织，但治疗远非最佳。迫切需要更有效和可耐受的下一代疗法或治疗，即便不能提供治愈并改善患者的整体生活质量(QOL)，这些疗法或治疗也可显著延迟肺纤维化的进展。附图简要说明图1描绘了博来霉素诱导的IPF研究期间动物的多种治疗的计划表。图2示出了假处理(Sham)，BLM诱导和治疗组动物从第1-10天(A)和从第11-21天(B)开始的存活曲线，以及体重(C)。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。*P＜0.05BLM+Veh；与假处理相比。**P＜0.05；与BLM+Veh相比。图3示出了在第21天测得的血液动力学和心脏参数(A-C)和全身动脉压(D-F)。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。*P＜0.05BLM+Veh；与假处理相比。#P＜0.05；与BLM+Veh相比。##P＜0.05；与BLM+Veh相比。图4显示了在第21天测得的呼吸阻力(A)和肺羟脯氨酸(B)。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。*P＜0.05，BLM+Veh；与假处理相比。***P＜0.001；与假处理相比。#P＜0.05；与BLM+Veh相比。##P＜0.01；与BLM+Veh相比。图5示出了反映第21天的肺水肿的参数，包括肺重量(A)，BALF细胞计数(B)，和BALF总蛋白(C)。BALF：支气管肺泡灌洗；BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。**P＜0.01，BLM+Veh；与假处理相比。***P＜0.001；与假处理相比。#P＜0.05；与BLM+Veh相比。图6显示了通过H&E染色和Ashcroft得分(A，C)显示的形态变化。在第21天，通过BLM在大鼠中诱导的Masson三色染色(B，D)反映了胶原蛋白的沉积。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。BLM+RP5063(所有动物)。***P＜0.001；与假处理相比。###P＜0.001；与BLM+Veh相比。图7示出了在第21天测得的BLM诱导的对血氧饱和度(A)和血乳酸水平(B)的影响。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。**P＜0.01；与假处理相比。#P＜0.05；与BLM+Veh相比。##P＜0.01；与BLM+Veh相比。图8示出了第21天的BALF细胞因子水平：MIP1(A)；MCP1(B)；IL6(C)；IP10(D)；和RANTES(E)。BLM：博来霉素；假处理：使用载剂且未被诱导的动物。*P＜0.05；与假处理相比。***P＜0.001；与假处理相比。#P＜0.05；与BLM+Veh相比。##P＜0.01；与BLM+Veh相比。###P＜0.001；与BLM+Veh相比。专利技术详述定义“烷基”或“烃基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和，支链或直链或环状单价烃基(hydrocarbonradical)。典型的烃基包括，但不限于甲基；乙基；丙基，例如丙-1-基，丙-2-基，环丙-1-基；丁基，例如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基，2-甲基-丙-2-基，环丁-1-基等。优选地，烃基包含1-20个碳原子，更优选地，1-10个，或1-6个，或1-4个碳原子。“烯基”是指通过从母体烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链，直链或环状烃基(alkylradical)。该基团可相对于双键呈顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙-1-烯-1-基，环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中的肺纤维化的方法，该方法包括向患有肺纤维化的受试者施用有效量的式I化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171228 US 62/611,5011.一种治疗受试者中的肺纤维化的方法，该方法包括向患有肺纤维化的受试者施用有效量的式I化合物，



或其药学上可接受的盐，异构体，外消旋体，或非对映体混合物，其中，
A是-O-(CH2)n-或NH-C(O)-(CH2)n-，n是1至7的整数；以及
R1和R2独立地是H，卤素，或烃氧基；
R3，R4，R6，R7，和R8是氢，且R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8和A任选地被2H(氘)取代。


2.如权利要求1所述的方法，其中，A是-O-(CH2)4-。


3.如权利要求1所述的方法，其中，R1和R2是氯。


4.如权利要求1所述的方法，其中，R1是H，且R2是甲氧基。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述化合物的形...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴特，
申请(专利权)人：雷维瓦药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US