3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及3,4‑二氢‑2H‑苯并‑[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用，特别是3,4‑二氢‑2H‑苯并‑[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于治疗与铁死亡相关疾病的药物应用，所述与铁死亡相关的疾病包括脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症及神经退行性疾病，例如帕金森病和精神分裂症。

Application of 3,4-dihydro-2h-benzo - [1,4] oxazines or their salts in the preparation of anti iron death drugs

The invention relates to the application of 3,4 \u2011 dihydro \u2011 2H \u2011 benzo \u2011 [1,4] oxazine drugs or their salts in the preparation of anti iron death drugs, especially the application of 3,4 \u2011 dihydro \u2011 2H \u2011 benzo \u2011 [1,4] oxazine compounds or their salts in the preparation of drugs for the treatment of iron death related diseases, the diseases related to iron death include brain injury, stroke, cardiovascular, liver and kidney failure, inflammation And neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease and schizophrenia.

【技术实现步骤摘要】
3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备抑制铁死亡药物中的应用
本专利技术属于医药
具体涉及3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物或其盐在制备用于治疗与铁死亡相关疾病的药物中的应用，更具体而言，涉及3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于治疗包括脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症及神经退行性疾病的药物中的应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。细胞铁死亡(Ferroptosis)是最近发现的一种在形态学，生物化学和遗传学等方面均不同于凋亡、坏死和自噬的新的程序性细胞死亡方式。因该过程依赖于铁离子的存在，故称铁死亡。其发生机制为：细胞内膜脂质活性氧生成与降解的平衡失调，细胞发生依赖于铁离子的、氧化性的、非凋亡的程序性细胞死亡。典型特征为：线粒体变小，双层膜密度增加，同时表现为细胞膜脂质活性氧自由基增多。帕金森病(Parkinson'sDisease，PD)是一种典型的神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元的变性死亡和α-突触核蛋白(α-synuclein)的过度表达为主要病理特征。最新研究发现，铁死亡在PD神经元损伤过程中扮演着重要的角色，而以左旋多巴及其衍生物为代表的治疗药物，虽能控制临床症状但不能控制疾病发展，许多治疗目标难以实现，包括神经保护、治疗运动并发症、治疗精神病等。因此针对其发病机制开发出新的治疗药物，已是当前迫切需要。另外，越来越多的研究证实神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展与细胞铁死亡紧密相关，这类疾病的典型特征是细胞死亡，而目前的治疗方式主要从功能上改进，不能从根本上缓解这类疾病的进程，因此，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是通过高通量筛选获得的小分子铁死亡抑制剂，功能为清除细胞膜脂质自由基损伤，阻断细胞铁死亡的发生。该类抑制剂具有明确的作用机理和构效关系。然而，这两种化合物分别存在半衰期短和毒性较大的不足。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术在对细胞铁死亡作用机制研究基础上，通过量化计算分析常见含p-π*共轭结构的二环类化合物的共轭程度并结合体外活性评价等，发现了几种3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物为靶向细胞铁死亡的抑制剂，在治疗某些神经退行性疾病、肝肾衰竭等疾病中的新用途。为实现上述技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物组合物，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：本专利技术人经过广泛而深入的研究，通过量化计算与实验验证相结合的方式，首次发现了3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物通过有效清除膜脂质过氧自由基，对某些神经退行性疾病和肝肾衰竭有良好的治疗前景。实验证明，3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物能够阻断膜脂质自由基的链式反应，减少自由基对细胞膜的损伤作用，防止细胞铁死亡的发生，保护细胞，从而对上述疾病有治疗作用。此外，细胞毒性实验也证实了在治疗剂量下的3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物用于治疗相关肿瘤和心脏衰竭时，也无明显的毒性。在此基础上，完成了本专利技术。本专利技术还提供了一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物制剂，包括：上述的药物组合物和辅料。该药物制剂活性较高，且能稳定存在。本申请对制剂的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述制剂为靶向制剂、放射剂、控释剂或溶液剂，以提高药物的吸收效率和治疗效果。本专利技术还提供了一种治疗神经系统疾病或肝肾衰竭的药物组合物，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：本专利技术还提供了一种治疗神经系统疾病或肝肾衰竭的药物制剂，包括：上述的药物组合物和辅料。所述药物能够有效治疗上述疾病、无毒副作用。本申请对制剂的具体类型并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述制剂为靶向制剂、放射剂、控释剂或溶液剂，以提高药物的吸收效率和治疗效果。本专利技术还提供了一种3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于抑制铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物中的用途，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为本专利技术还提供了一种3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其盐在制备用于治疗与铁死亡相关的疾病的药物中的用途，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：研究发现，细胞铁死亡的发生最终是由细胞膜脂质过氧化损伤所导致，清除脂质自由基已在大量的体内外模型证明可有效阻断细胞铁死亡发生。本专利技术基于密度泛函理论对Liproxstatin-1类铁死亡抑制剂进行理论研究，发现结构中发挥清除脂质过氧自由基作用的为芳香胺基(-NH)基团，根据反应热力学计算和前线轨道分析建立了Liproxstatin-1类抑制剂的构效关系，结果显示分子内广泛的共轭体系是该类抑制剂具有较高活性的必须结构，其中双键-苯环的π-π*作用显著增加了分子的共轭效应。众所周知，p-π*共轭是另一种增加分子共轭性的方法，因此，本专利技术通过量化计算与实验验证相结合的方式，发现了3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类药物可能用于治疗相关疾病。在一些实施例中，所述与铁死亡相关的疾病选自神经退行性疾病、脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症。通过向目标对象使用安全有效量的上述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其盐，可以起到相应的治疗效果。在一些实施例中，所述神经退行性疾病选自帕金森病和精神分裂症。本专利技术的有益效果在于：(1)效果确切，适用于与铁死亡相关的疾病，包括脑外伤，脑卒中、心血管、肝肾衰竭、炎症及神经退行性疾病，例如帕金森病和精神分裂症，本专利技术经理论与实验研究证明，3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物清除膜脂质自由基的活性较好，对有关铁死亡方面疾病具有较好的治疗作用。(2)药物来源可靠、稳定，且安全性高：上述化合物均购自试剂公司且3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物的毒理已得到实验证实，细胞的毒性试验证实治疗剂量下的此类药物治疗与铁死亡有关疾病时，无明显毒性。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物组合物，其特征在于，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物组合物，其特征在于，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：





2.一种抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物制剂，其特征在于，包括：权利要求1所述的药物组合物和辅料。


3.如权利要求2所述的抑制细胞铁死亡和/或细胞膜脂质自由基损伤的药物制剂，其特征在于，所述制剂为靶向制剂、放射剂、控释剂或溶液剂。


4.一种治疗神经系统疾病或肝肾衰竭的药物组合物，其特征在于，活性成分包括：3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯，其中，所述3,4-二氢-2H-苯并-[1,4]恶嗪类化合物为具有如下结构的化合物：





5.一种治疗神经系统疾病或肝肾衰竭的药物制剂，其特征在于，包括：权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛卸晃，霍宝琪，李文静，曾嘉成，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：山东;37