一种氢溴酸替格列汀无定型及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型及其制备方法。所述方法包括利用替格列汀2.5氢溴酸盐水合物在一定的水浴温度下利用旋转蒸发仪进行旋蒸；或者将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于溶剂中，再利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥；或者将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物的溶液进行冷冻干燥以制备替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。

Amorphous type of hydroggletine hydrobromide and its preparation method

The invention provides an amorphous and preparation method for the 2.5 hydrobromide of the drug. The method comprises the following steps: using stegliptin 2.5 hydrobromate hydrate to spin in a certain water bath temperature by means of rotary evaporator, or dissolving the glipetin 2.5 hydrobromate hydrate in the solvent, then spraying and drying the solution with spray drying apparatus, or adding the solution of 2.5 of the hydrobromide hydrate of the glipetin solution. Freeze drying was used to prepare the amorphous type of 2.5 of hydrogliclazide. The method is simple, efficient and economical, and the quality of intermediates is controllable, which is suitable for industrial preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种氢溴酸替格列汀无定型及其制备方法
本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种氢溴酸替格列汀无定型及其制备方法。
技术介绍
氢溴酸替格列汀，英文名：TeneligliptinHydrobromideHydrate，化学名：3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐水合物分子式：C22H30N6OS·2.5HBr·xH2O分子量：628.86，结构式如下：式(Ⅰ)原研企业：日本三菱田边制药，2012年日本上市，适用于治疗2型糖尿病。作用机制：DPP-Ⅳ抑制剂。CN101119991B报道了替格列汀2.5氢溴酸盐的1.0-2.0的水合物晶型，在制备其水合物晶型过程中杂质较多，且存在专利障碍。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术在制备替格列汀2.5氢溴酸盐水合物的方法中存在的专利障碍问题，提供一种新的替格列汀2.5氢溴酸盐无定型晶型以及制备方法的方法，所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。本专利技术提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型。本专利技术的技术特征在于该晶型的晶体学特征在于：经X射线粉末衍射分析仪(PXRD)衍射检测，结果证明为无定型。经差示扫描量热仪(DSC)检测，热失重谱图特征：分解温度约为239.39℃。在一些实施例中，所述替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的水分含量在0-8％。本专利技术提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，利用旋转蒸发仪进行旋蒸，在一定的水浴温度下减压旋蒸，最终得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。在一些实施例中，所述的醇为包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/100ml至1g/1ml。在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。在一些实施例中，所述的水浴温度为大约20℃至100℃。在一些实施例中为大约40℃至60℃。本专利技术提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥，设置一定的进风温度、出风温度、抽气速率和蠕动泵转速。最终喷雾干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。在一些实施例中，所述的醇为包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/1000ml至1g/1ml。在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。在一些实施例中，所述的进风温度为大约50℃至300℃。在一些实施例中为大约140℃至170℃。在一些实施例中，所述的出风温度为大约50℃至150℃。在一些实施例中为大约92℃至87℃。本专利技术提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，对溶液进行冷冻干燥，设置一定的冷冻温度、一次干燥温度和真空度、以及解析干燥温度和真空度。最终冷冻干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。在一些实施例中，所述的溶剂为水。在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/1000ml至1g/1ml。在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。在一些实施例中，所述的冷冻温度为大约-50℃至溶剂凝固点。在一些实施例中为大约-35℃。本专利技术提供替格列汀2.5氢溴酸盐无定型影响因素结果，条件如下(表格中所给出的水合物指的是专利US2011282058A1中的水合物晶型(1.0～2.0H2O))：表1：实验条件及参数表2：实验结果结果表明替格列汀2.5氢溴酸盐无定型在高温(60℃)和高湿(93％)条件下不稳定，容易转化为水合物晶型；在光照(紫外+光照)和密封干燥条件下，无定型没有发生转变，说明该无定型在光照条件和密封干燥条件下是比较稳定的。该无定型建议在室温及密封干燥条件下进行储存。本专利技术提供替格列汀2.5氢溴酸盐无定型长期稳定性考察结果，条件如下，对氢溴酸替格列汀(2.5HBr)无定型原料药样品于PE袋封口，然后放入铝箔袋中同时加入干燥剂，最后抽真空密封，放置于25℃恒温箱考察长期稳定性情况。表3.氢溴酸替格列汀无定型室温密封干燥条件下的稳定性结果术语定义在本专利技术的上下文中，所述的ml为毫升，min为分钟，g为克，室温为10℃至30℃,仪器设备中的英文代码为设备的具体型号。附图说明图1是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型的XRPD表征谱图；图2是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型DSC表征谱图；图3是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型TGA表征谱图；图4是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的XRD谱图；图5是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的DSC图；图6是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的TGA图；图7是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的XRD谱图；图8是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的DSC图；图9是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的TGA图；图10是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的XRD谱图；图11是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的DSC图；图12是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的TGA图。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本专利技术所描述的方法制备而得。本专利技术可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。实施例1替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备室温条件(25.0℃)下，250ml烧瓶中加入10.00g氢溴酸替格列汀水合物和100ml水，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用旋转蒸发仪IKARV10进行旋蒸，水浴60℃下微沸旋蒸，经过2小时旋蒸后得到9.70g固体产品，经过分析确定该固体为无定型。实施例2替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备室温条件(25.0℃)下，250ml烧瓶中加入10.00g氢溴酸替格列汀水合物和100ml甲醇，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用旋转蒸发仪IKARV10进行旋蒸，水浴50℃下微沸旋蒸，经过2小时旋蒸后得到9.50g固体产品，经过分析确定该固体为无定型。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。

【技术特征摘要】
2017.04.18 CN 20171025135321.一种替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。2.根据权利要求1所述的替格列汀2.5氢溴酸盐无定型，其特征在于DSC分解温度为239.39℃。3.一种制备如权利要求1所述的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型的方法，其特征在于：将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，形成溶液；然后利用旋转蒸发仪在一定的水浴温度下旋蒸，得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型；或者利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥，在一定的进风温度、出风温度、抽气速率和蠕动泵转速下，最终喷雾干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型；或者对溶液进行冷冻干燥，在一定的冷冻温度、一次干燥温度和真空度、以及解...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，王磊鑫，陈勇，
申请(专利权)人：乳源东阳光药业有限公司，广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44