【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物分析检测。更具体地，涉及一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法。
技术介绍
1、磷酸西格列汀是用于治疗2型糖尿病的降血糖药，属于二肽基肽酶iv(ddp-4)抑制剂类药物，化学名称：7-[(3r)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物，化学分子式c16h15f6n5o·h3po4·h2o，分子量523.32。在磷酸西格列汀的制备工艺中，使用生产物料丙二酸环亚异丙酯进行中间体制备的反应过程中会降解产生丙酮，其结构式：产生丙二酸，其结构式：丙酮和丙二酸的产生不仅会影响药物质量，还对人体有害。因此在ich q3中明确要求对药物中的丙酮和丙二酸残余量进行控制，对丙酮的限度为≤5000pm，丙二酸按一般单杂限度为≤1000ppm。由于在后续制备工艺未使用到丙酮和丙二酸这两种溶剂，因此需要在磷酸西格列汀的中间体制备中进行控制。
2、磷酸西格列汀中间体03具体是指(2z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺，其结构式为：是磷酸西他列汀的重要中间体，在其制备合成工艺中也会产生丙酮和丙二酸，因此需要对磷酸西格列汀中间体03中杂质丙酮、丙二酸进行质量控制。目前，有采用高效液相色谱检测方法对磷酸西格列汀药物的的杂质物质进行分离测定，或采用离子色谱法分析磷酸西格列汀中间体xg-s
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有对磷酸西格列汀中间体03中杂质丙酮、丙二酸的分析控制方法的不足，提供一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的hplc分析方法。
2、本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
3、本专利技术提供一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，采用高效液相色谱对磷酸西格列汀中间03中的杂质丙二酸、丙酮含量进行双波长检测分析。
4、进一步地，所述磷酸西格列汀中间03为(2z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺，其结构式为：
5、具体分析方法包含以下步骤：
6、制备待测样品溶液、空白溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：
7、柱温：10～20℃；
8、检测波长：200～250nm；
9、流速：0.8～1.2ml/min；
10、进样体积：5～10μl；
11、流动相a采用ph 2.0±0.05的磷酸水溶液，流动相b采用甲醇，进行梯度洗脱；
12、运行时间10～20min。
13、进一步地，所述高效液相色谱的色谱柱为agilent zorbax eclipse xdb-c8，4.6*150mm，5μm。
14、优选地，检测丙二酸的波长为：210nm，检测丙酮的波长为：250nm。
15、进一步地，空白溶液由二氯甲烷(dcm)：甲醇(meoh)＝1:1(v/v)配制得到；待测样品溶液和对照品溶液采用二氯甲烷(dcm)：甲醇(meoh)＝1:1(v/v)进行稀释。
16、优选地，对照品溶液丙二酸浓度为0.02～0.06mg/ml，丙酮浓度为0.1～0.2mg/ml。
17、更优选地，对照品溶液丙二酸浓度为0.03mg/ml，丙酮浓度为0.15mg/ml。
18、进一步优选地，所述色谱条件具体为：柱温15℃，流速1.0ml/min，进样体积5μl。
19、优选，梯度洗脱程序为：
20、
21、进一步地，丙二酸的检测限为101.4ppm。
22、进一步地，丙酮的检测限为510ppm。
23、本专利技术还提供上述分析方法在磷酸西格列汀中间体制备中控制杂质丙二酸、丙酮含量中的应用。
24、本专利技术具有以下有益效果：
25、本专利技术首次采用hplc双波长对磷酸西格列汀中间体的杂质丙二酸、丙酮含量同时进行分析测定，该方法能稳定地检测样本，保持柱效的稳定性，且供试品中丙二酸、丙酮的分离度、峰形、系统适用性、专属性、检测限、准确度都能满足要求，能够准确地检测磷酸西格列汀中间体中的杂质丙二酸、丙酮的含量，实用性较强，可以更好地用于检测分析磷酸西格列汀药物的关键中间体产生的杂质，提供更加有效的质控方法，以保证终产物的质量。
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1.一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱对磷酸西格列汀中间03中的杂质丙二酸、丙酮含量进行双波长检测分析，具体包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱柱为AgilentZorbax Eclipse XDB-C8，4.6*150mm，5μm。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，检测丙二酸的波长为：210nm，检测丙酮的波长为：250nm。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，空白溶液由二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)配制得到；待测样品溶液和对照品溶液均采用二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)进行稀释。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，对照品溶液丙二酸浓度为0.02～0.06mg/mL，丙酮浓度为0.1～0.2mg/mL。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述色谱条件具体为：柱温15℃，流速1.0mL/min，进样体积5μL，运行时间20min。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，梯度洗脱程序为：>
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，丙二酸的检测限为101.4ppm。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，丙酮的检测限为510ppm。
10.权利要求1～9任一所述分析方法在磷酸西格列汀中间体制备中控制杂质丙二酸、丙酮含量中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱对磷酸西格列汀中间03中的杂质丙二酸、丙酮含量进行双波长检测分析，具体包含以下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱柱为agilentzorbax eclipse xdb-c8，4.6*150mm，5μm。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，检测丙二酸的波长为：210nm，检测丙酮的波长为：250nm。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，空白溶液由二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)配制得到；待测样品溶液和对照品溶液均采用二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)进行稀释。
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡波，龚文清，陈子莹，周东平，
申请(专利权)人：乳源东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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