一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种2‑吡咯基‑1,3‑氧氮杂环己烷类化合物的制备方法。本发明专利技术将2‑吡咯甲醛与溶剂二氯甲烷混合均匀，搅拌条件下，加入化合物1和无水硫酸镁，20～30℃反应3～5h，反应完成后，除杂，得到2‑吡咯基‑1,3‑氧氮杂环己烷类化合物。本发明专利技术提供了2‑吡咯基‑1,3‑氧氮杂环己烷类骨架化合物新的合成策略和方法；为具有重要应用价值的抗非小细胞肺癌Chinese Bittersweet Alkaloid(II)和其他1,3‑氧氮杂环己烷类骨架化合物的合成奠定了理论基础，也为进一步开展1,3‑氧氮杂环生物碱的生理药理活性研究，提供了物质和原料保障。

Preparation of 2- pyrrolidine -1,3- oxo cyclohexane compounds

The invention belongs to the technical field of organic chemical synthesis, in particular to a preparation method of 2 pyrrole 1,3 oxazacyclohexane compounds. The method mixes 2 pyrrole formaldehyde with solvent dichloromethane evenly, adds compound 1 and anhydrous magnesium sulfate under stirring condition, reacts at 20-30 C for 3-5 hours, after the reaction is completed, removes impurities, and obtains 2 pyrrole 1,3 oxazacyclohexane compounds. The present invention provides a new synthetic strategy and method for 2 pyrrole 1,3 oxazacyclohexane skeleton compounds, lays a theoretical foundation for the synthesis of Chinese Bittersweet Alkaloid (II) and other 1,3 oxazacyclohexane skeleton compounds with important application value, and further develops 1,3 oxazacyclohexane skeleton compounds. The physiological and pharmacological activities of the heterocyclic alkaloids provide material and raw materials protection.

【技术实现步骤摘要】
一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法
本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法。
技术介绍
具有1,3-氧氮杂环己烷骨架的化合物，前期研究揭示有重要的抗非小细胞肺癌的高选择性抑制活性(WPYin,TZZhao,etal.TwoalkaloidsfromChinesebittersweetCelastrusangulatus.Phytochemistry,1999,52,1731-1734.)。文献报道2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷(2-pyrrolyl-1,3-oxazacyclohexane)分子是从杀虫植物苦皮藤的种子油中提取分离得到的一类具有全新骨架生物碱类手性化合物，其中ChineseBittersweetAlkaloid(II)对非小细胞肺癌展现出较好的高选择性抑制活性。由于该化合物具有的结构新颖，对肺癌细胞有高选择性抑制活性等特点，这一重要发现为研究抗肺癌新药提供了先导化合物。1,3-氧氮杂环己烷骨架化合物的合成研究，引起了众多化学工作者的广泛关注。据文献查阅，传统1,3-氧氮杂环己烷骨架化合物的合成多采用以下不对称合成法(陈兴龙，2007，河南科技大学硕士论文)，即以手性氨基酸为原料的合成路线：上述路线利用手性氨基酸为原料或底物，经过我们前期预试验结果，能成功得到手性体目标化合物，但产品收率不但低，而且不难看出，最后的合环反应条件是在苯中回流，且毒性强，危害大；而且得到的目标产物与化合物ChineseBittersweetAlkaloid(II)相比，缺少的烷烃长链结构很难以再通过反应连接到分子中。因此寻找新的反应路线或合成策略势在必行。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足和缺点，本专利技术的目的在于提供一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，该方法环保、成本低，为进一步研究合成具有重要抗肺癌潜能的ChineseBittersweetAlkaloid(II)全合成奠定工作基础。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，包含如下步骤：将2-吡咯甲醛与溶剂二氯甲烷混合均匀，搅拌条件下，加入化合物1和无水硫酸镁，20～30℃反应3～5h，反应完成后，除杂，得到2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物；所述的化合物1，其结构式如式Ⅰ所示：其中，R1为R2为－H或－COOH；R3为－H或－CH3；所述的2-吡咯甲醛和化合物1的摩尔比优选为(0.5～0.7)：(0.4～0.6)；所述的无水硫酸镁的用量为2-吡咯甲醛质量的0.4～0.6％；所述的除杂优选为过滤去除沉淀，蒸除溶剂；所述的反应和除杂优选在无水条件下进行；所述的化合物1优选为2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇或高丝氨酸；所述的2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇的制备方法，包含如下步骤：以正庚醛和氰基乙酸乙酯为原料，通过Knoevenagel缩合反应、LiAlH4还原反应，得到2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇；所述的2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇的制备方法，优选具体包含如下步骤：(1)Knoevenagel缩合反应将正庚醛加入到溶剂二氯甲烷中，混合均匀；20～30℃、搅拌条件下缓慢加入氰乙酸乙酯和乙醇钠固体催化剂，然后升温至35～50℃，恒温回流反应4～5h；反应结束后，除杂，得到2-氰基-2-壬烯酸-乙酯；(2)还原反应将步骤(1)制得的2-氰基-2-壬烯酸-乙酯和氢化铝锂分别溶于溶剂无水乙醚中，得到2-氰基-2-壬烯酸-乙酯溶液和氢化铝锂溶液；搅拌条件下，将氢化铝锂溶液加入2-氰基-2-壬烯酸-乙酯溶液中，加热至微沸并在微沸状态下搅拌反应4～5h，直到反应不再有氢气放出；反应完成后，冷却至20～30℃；然后搅拌下在反应体系中加入质量分数为5～10％的硫酸溶液，促使原料酯基水解(既促进该还原反应不断右移，生成产物2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇)，除杂，得到2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇；步骤(1)中所述的正庚醛和氰乙酸乙酯的摩尔比优选为(0.1～0.3)：(0.1～0.3)；步骤(1)中所述的正庚醛和乙醇钠的摩尔比优选为(0.1～0.3)：(0.0036～0.0066)；步骤(1)中所述的除杂的具体操作优选为：反应结束后，将反应产物冷却至20～30℃，过滤去除沉淀，得到2-氰基-2-壬烯酸-乙酯与未反应完全的原料的混合物；再加入混合物等体积的饱和食盐水萃取，萃取2～3次，取有机相合并，干燥后去除水分，蒸除溶剂，得到2-氰基-2-壬烯酸-乙酯；步骤(2)中所述的氢化铝锂和步骤(1)中所述的正庚醛的摩尔比优选为(0.01～0.016)：(0.1～0.3)；步骤(2)中所述的质量分数为5～10％的硫酸溶液的用量优选为反应体系总体积的3～8％；步骤(2)中所述的除杂优选为蒸除乙醚，加入无水硫酸钠干燥；所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物优选为5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷或化合物2，其结构式分别如式Ⅱ和Ⅲ所示：其中，*表示手性碳；所述的化合物2(式Ⅲ)可进一步与甲醇反应，得到ChineseBittersweetAlkaloid(II)；进一步手性拆分，得到其左旋手性产物；所述的ChineseBittersweetAlkaloid(II)，其结构式如式Ⅳ所示：所述的5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷的合成路线，以正庚醛为合成子，如下所示：所述的ChineseBittersweetAlkaloid(II)的合成路线，以高丝氨酸为合成子，如下所示：同理，以2-氨基,4-甲基,2-烯壬醇为合成子，与2-吡咯甲醛发生分子内DielsAlder缩合反应，其反应路线如下所示：所述的5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷的制备方法中，如果在最后一步的反应中，由于溶剂处理受热或者反应物的纯化中，水未除净，将导致最后一步可逆反应发生，得到最终产物为5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷与5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂开环己烷的混合物，并且开环为主，提示2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物最后一步(分子内DielsAlder缩合反应)反应产物必须在无水条件下才能稳定生成。反应路线所示：所述的5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷在制备抗肺癌药物中的应用；本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术提供了一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，该方法以二氯甲烷为溶剂，通过分子内DielsAlder缩合反应，得到2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物，为1,3-氧氮杂环己烷骨架化合物的合成提供了新的思路和方向。(2)本专利技术提供的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，采用高丝氨酸作为合成子与吡咯甲醛进行合环反应，可得到ChineseBittersweetAlkaloid(II)。(3)本专利技术提供了一种新型具有1,3-氧氮杂环己烷骨架的化合物，命名为5-烷烯基-2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷，该化合物属于ChineseBittersweetAlkaloid(II)具有重要应用价值的新骨架天然产物分子的类似物或前体化合物，该分子的合成对抗肺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑吡咯基‑1,3‑氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：将2‑吡咯甲醛与溶剂二氯甲烷混合均匀，搅拌条件下，加入化合物1和无水硫酸镁，20～30℃反应3～5h，反应完成后，除杂，得到2‑吡咯基‑1,3‑氧氮杂环己烷类化合物；所述的化合物1，其结构式如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：将2-吡咯甲醛与溶剂二氯甲烷混合均匀，搅拌条件下，加入化合物1和无水硫酸镁，20～30℃反应3～5h，反应完成后，除杂，得到2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物；所述的化合物1，其结构式如式Ⅰ所示：其中，R1为R2为－H或－COOH；R3为－H或－CH3。2.根据权利要求1所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于：所述的2-吡咯甲醛和化合物1的摩尔比为(0.5～0.7)：(0.4～0.6)。3.根据权利要求1所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于：所述的无水硫酸镁的用量为2-吡咯甲醛质量的0.4～0.6％。4.根据权利要求1所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应和除杂在无水条件下进行。5.根据权利要求1所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物1为2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇或高丝氨酸。6.根据权利要求5所述的2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法，其特征在于：所述的2-亚甲氨基-2-壬烯-1-醇的制备方法，包含如下步骤：(1)Knoevenagel缩合反应将正庚醛加入到溶剂二氯甲烷中，混合均匀；20～30℃、搅拌条件下缓慢加入氰乙酸乙酯和乙醇钠固体催化剂，然后升温至35～50℃，恒温回流反应4～5h；反应结束后，除杂，得到2-氰基-2-壬烯酸-乙酯；(2)还原反应将步...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹卫平，刘坤，冯书晓，赫红超，
申请(专利权)人：河南科技大学，
类型：发明
国别省市：河南,41