一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇-连接子-药物结合物制造技术

本发明专利技术公开了一种连接子化合物、聚乙二醇‑连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇‑连接子‑药物结合物。所述的连接子化合物及其与聚乙二醇的结合物及其衍生物，可用于修饰药物，且修饰反应简单，容易进行，反应产率较高，修饰药物的适用范围较宽。修饰后的药物在体内从结合物链上逐渐降解，可在病灶(例如患癌)部位停留更长时间，达到缓释和控释的目的，可降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。

A connector compound, a polyethylene glycol-connector conjugate and its derivatives, and a polyethylene glycol-connector-drug conjugate

The invention discloses a connector compound, a polyethylene glycol connector conjugate and its derivatives, and a polyethylene glycol connector drug conjugate. The conjugates and their conjugates with polyethylene glycol and their derivatives can be used to modify drugs, and the modification reaction is simple, easy to carry out, the reaction yield is high, and the application scope of the modified drugs is wide. The modified drug degraded gradually from the conjugate chain in vivo, and could stay longer in the focus (e.g. cancer) to achieve the purpose of sustained and controlled release, which could reduce the frequency of drug administration and greatly improve the bioavailability of the drug and patient compliance.

【技术实现步骤摘要】
一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物和聚乙二醇-连接子-药物结合物
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种连接子化合物、聚乙二醇-连接子结合物及其衍生物、聚乙二醇-连接子-药物结合物及其药物组合物和应用。
技术介绍
目前，在临床上，很多药物由于不适宜口服等原因(如多肽、蛋白类药物口服给药时，进入消化道后，会受各种蛋白酶、肽酶等水解环境破坏，药效降低甚至丧失，如某些药物对胃部有刺激性或不耐酸，易被胃酸破坏)，其主要给药途径为注射给药，直接注入人体组织或血管，不经过消化系统和肝脏，不会受到消化液的破坏和食物的影响，药物吸收快，血药浓度升高迅速，给药剂量精确，但在临床应用中，由于注射给药后药物常常会迅速分布全身，对病灶部位如肿瘤组织的靶向性较差，生物利用度不高，药效相对不高，且不良反应出现迅速，应对处理相对困难，另外，常常需要多次给药，且给药时需严格遵守无菌操作原则，需专业人士如医生和护士来操作，不利于病人的依从性，因此药物的临床应用常常遭遇瓶颈。现有技术中科研人员常利用水溶性聚合物如聚乙二醇修饰连接药物，来延长药物的生理半衰期，降低药物的免疫原性和毒性，但药物在体内的释放和药效有时并不理想。实验中发现通过连接子(linker)将水溶性聚合物和药物连接形成聚合物-药物结合物，药物从结合物链上的降解，可以达到缓释和控释的目的，药物在病灶(例如患癌)部位停留更长时间，可降低给药频率，减少患者用药不便。如专利文献CN200680029849.5公开了一种轭合物，其中包括含有可电离氢原子的芳香族部分如芴、间隔部分和水溶性聚合物。本申请的专利技术人经过大量的试验和研究，得到一种连接子化合物及其与聚乙二醇的结合物及其衍生物，其用于修饰药物时，修饰反应简单，易进行，反应产率较高，修饰药物的适用范围较宽，且修饰后的药物在体内释放速度和药效理想，可降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种连接子化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种亲水聚合物(如聚乙二醇)与上述连接子的结合物及其衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一种聚乙二醇-连接子-药物的结合物。本专利技术的另一个目的是提供包含上述结合物及其与药学上可接受的载体或添加剂的药物组合物。本专利技术的还一个目的是提供一种上述结合物、药物组合物在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的应用。本专利技术一方面提供一种连接子化合物L，其具有通式Ⅰ-1、Ⅰ-2或Ⅰ-3的结构：其中，l为1-5的整数，Z选自：-H、羟基保护基团，A选自：氨基酸残基、多肽残基、-(CH2)i-、-NHCO(CH2)i-、-CONH(CH2)i-、-(CH2)iNH-和-CO(CR15R16)iNH-中的一种或多种的组合，i为0-6的整数，所述氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，R1-7、R9-11独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C1-6的烯基、C6-12的芳基、C6-12芳烷基、C3-12芳族或非芳族的杂环基、C3-12的杂环烷基和-(CH2)l-O-Z，R8和R12独立地选自C1-6的烷基，R13-16独立地选自：-H、C1-6的烷基，B为连接基团-B1-B2-，其中，B1选自：-(CH2)j-、-NHCO(CH2)j-和-CONH(CH2)j-，j为0-6的整数，B2选自：-C＝O、-C＝S、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)O-和-S-S-。所述的连接子化合物中，所述的l为1、2、3、4或5，优选为1、2或3；更优选为1。所述的连接子化合物中，本领域技术人员可以根据实际需要选择合适的羟基保护基团如-CH3、-C(CH3)3、-CH2OCH3、-COCH3、-COC(CH3)3、-CH2CH＝CH2、-Si(CH3)3、等。在本专利技术的一个实施例中，所述的Z为-H。本专利技术的一个实施例中，所述的连接子化合物中，所述A为氨基酸残基，所述氨基酸优选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺和赖氨酸，更优选自：甘氨酸、丙氨酸和缬氨酸。本专利技术的另一个实施例中，所述的连接子化合物中，所述A为优选为本专利技术的一个具体实施例中，所述的A为在本专利技术的另一个实施例中，所述的连接子化合物中，所述的A为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-和-CO(CR15R16)iNH-中的一种或多种的组合。优选地，所述的连接子化合物中，所述的R1-7、R9-11独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基和-(CH2)l-O-Z；更优选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3和-(CH2)l-O-Z；进一步优选自：-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3和-(CH2)l-O-Z。在本专利技术的一个实施例中，所述的R1-4均为-H。在本专利技术的一个实施例中，所述的R5-7均为-H。在本专利技术的一个实施例中，所述的R9-11均为-H。优选地，所述的连接子化合物中，所述R8和R12独立地选自C1-4的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；更优选地，所述R8和/或R12为甲基。优选地，所述的连接子化合物中，R13-16独立地选自：-H、C1-3的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。优选地，所述R15为-H，R16选自：-H、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在本专利技术的一个实施例中，所述的R13和/或R14为-H。优选地，所述的连接子化合物中，i为0-3的整数，如0、1、2或3。优选地，所述的连接子化合物中，j为0-3的整数，如0、1、2或3。在本专利技术的一个实施例中，式Ⅰ-1中，所述A为-COCH2NH-、-COCH(CH3)NH-、-COCH(CH(CH3)2)NH-。优选地，B2选自：-C＝O、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)S-和-S-S-。在本专利技术的一个实施例中，所述的B2为-C(O)O-或-O-。在本专利技术另一个实施例中，所述的B为-(CH2)jO-，j为0-3的整数，如0、1、2或3。在本专利技术的一个实施例中，上式Ⅰ-2、Ⅰ-3中，所述-B-A-为-OCH2CH2NH-。在本专利技术的一个实施例中，所述连接子化合物具有如下结构：本专利技术另一方面还提供一种聚乙二醇-连接子结合物，其具有如下结构：PEG-X-L(Ⅱ)其中，L为本专利技术上述连接子，PEG为聚乙二醇残基，X为连接基团，选自：-(CH2)a-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、-(CH2)aNHCO-、-NH(CH2)aCO-、-(CH2)aSO2-、-O(CH2)a-、-O(CH2)aCO-、-O(CH2)aOCO-、-O(CH2)aNHCO-和-O(CH2)aSO2-中的一种或多种的组合，a为0-10的整数。在本专利技术一个实施例中，所述聚乙二醇-连接子结合物具有如下结构：其中，上式Ⅱ-1～Ⅱ-3中，所述R1-12、l、A本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连接子化合物L，其具有通式Ⅰ‑1、Ⅰ‑2或Ⅰ‑3的结构：

【技术特征摘要】
2017.03.07 CN 20171013179721.一种连接子化合物L，其具有通式Ⅰ-1、Ⅰ-2或Ⅰ-3的结构：其中，l为1-5的整数，Z选自：-H、羟基保护基团，A选自：氨基酸残基、多肽残基、-(CH2)i-、-NHCO(CH2)i-、-CONH(CH2)i-、-(CH2)iNH-和-CO(CR15R16)iNH-中的一种或多种的组合，i为0-6的整数，所述氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，R1-7、R9-11独立地选自：-H、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C1-6的烯基、C6-12的芳基、C6-12芳烷基、C3-12芳族或非芳族的杂环基、C3-12的杂环烷基和-(CH2)l-O-Z，R8和R12独立地选自C1-6的烷基，R13-16独立地选自：-H、C1-6的烷基，B为连接基团-B1-B2-，其中，B1选自：-(CH2)j-、-NHCO(CH2)j-和-CONH(CH2)j-，j为0-6的整数，B2选自：-C＝O、-C＝S、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(S)O-和-S-S-。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A为氨基酸残基，所述氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺和赖氨酸，优选自：甘氨酸、丙氨酸和缬氨酸；或，所述A为或所述的A为-(CH2)i-、-(CH2)iNH-和-CO(CR15R16)iNH-中的一种或多种的组合。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式Ⅰ-1中，所述A为-COCH2NH-、-COCH(CH3)NH-、COCH(CH(CH3)2)NH-；和/或，式Ⅰ-2或Ⅰ-3中，所述-B-A-为-OCH2CH2NH-。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述连接子化合物具有如下结构：5.一种聚乙二醇-连接子结合物，其具有如下结构：PEG-X-L(Ⅱ)其中，L为权利要求1-4任一项所述的连接子化合物，PEG为聚乙二醇残基，X为连接基团，选自：-(CH2)a-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、-(CH2)aNHCO-、-NH(CH2)aCO-、-(CH2)aSO2-、-O(CH2)a-、-O(CH2)aCO-、-O(CH2)aOCO-、-O(CH2)aNHCO-和-O(CH2)aSO2-中的一种或多种的组合，a为0-10的整数。6.如权利要求5所述的结合物，其特征在于，所述X为单键、-CH2-、-CO-、-CH2CO-或-NHCO-。7.如权利要求5所述的结合物，其特征在于，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有通式Ⅲ或Ⅳ所示的结构：其中，p和q独立地选自1-960的整数，优选为1-480的整数；或，所述PEG为Y型聚乙二醇残基，具有通式Ⅴ或Ⅵ所示的结构：其中，i和h独立地选自1-480的整数，优选为1-240的整数；或，所述PEG为多分支聚乙二醇残基，具有通式Ⅶ所示的结构：其中，k是1-320的整数，优选为1-240的整数，j是3-8的整数，R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油和聚甘油的残基；优选地，R选自：季戊四醇、二聚季戊四醇和三聚季戊四醇。8.如权利要求7所述的结合物，其特征在于，所述的PEG的分子量为1-100KDa，优选为10-50KDa。9.如权利要求5-8任一项所述的结合物，其特征在于，所述结合物具有如下结构：10.一种聚乙二醇-连接子结合物衍生物，其具有如下结构：PEG-X-L-P-Q(Ⅷ)其中，L为权利要求1-4任一项所述的连接子化合物，PEG为聚乙二醇残基，X为PEG与L的连接基团，选自：-(CH2)a-、-(CH2)aCO-、-(CH2)aOCO-、-(CH2)aNHCO-、-NH(CH2)aCO-、-(CH2)aSO2-、-O(CH2)a-、-O(CH2)aCO-、-O(CH2)aOCO-、-O(CH2)aNHCO-和-O(CH2)aSO2-中的一种或多种的组合，a为0-10的整数，P为L与封端基Q的连接基团，选自：-(CH2)r-、(CH2)rO-、-(CH2)rCO-、-(CH2)rNH-、-(CH2)rCONH-、-(CH2)rNHCO-、-(CH2)rSH-、中的一种或多种的组合，r为0-10的整数，Q为封端基，选自：C1-C6的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、酯基、酮基、醛基、邻二硫吡啶基、叠氮基、酰肼基、炔基、硅烷基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基，R17和R18独立地选自：-H、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6环烷基和C4-10亚烷基环烷基。11.如权利要求10所述的衍生物，其特征在于，所述的Q为酯基或酮基；优选地，所述酯基选自：和-SO2CH2CF3；优选地，所述酮基选自：-COCH...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯泽旺，汪进良，宋艳萍，熊艳丽，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12