人参皂甙CK用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种人参皂甙CK的中重度银屑病口服药物中应用。

Application of ginsenoside CK in the preparation of oral medicine for moderate and severe psoriasis vulgaris

The invention discloses an application of ginsenoside CK in oral medicine for moderate and severe psoriasis.

【技术实现步骤摘要】
人参皂甙CK用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用
本专利技术涉及人参皂甙CK(Compound-K)在制药领域中的新应用，尤其是涉及一种人参皂甙CK在制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用。
技术介绍
银屑病(Psoriasis)为免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病，特征性损害为：红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑，多发于四肢、头部和背部，严重皮损可泛发全身，并出现高热、脓疱、红皮病样改变以及全身大小关节病变。银屑病在全世界发病率约为2％-3％，约1.25亿患者，受年龄、性别、种族、地理位置、环境的影响，不同人群的患病率差异较大，例如寒冷地区患病率较热带地区患病率高，与欧美地区相比，中国、日本等亚洲国家银屑病的患病率相对较低，2004-2009年文献报道西方国家银屑病的患病率为2-4％，2007-2008年中国六省市调查的银屑病患病率为0.47％，发病年龄为4-78岁，使得银屑病患者生活质量受到严重影响，甚至连就业和收入也成问题。特别是目前有大量统计显示，银屑病和其他一些疾病共发，包括银屑病关节炎、心血管疾病、高血压、肥胖和Grohn’s病等，这些疾病对患者的预后产生很大的影响，并且给银屑病的治疗带来很多的复杂因素。银屑病是一个由T细胞介导的自身免疫性疾病，可以被许多因素所激活，如创伤和损伤、感染、药物、局部生物反应调节剂咪喹莫特等，研究证明它是一种复杂的疾病，由多种基因、免疫系统和环境因素相互作用所引起。相关研究人员研究发现，银屑病患者病变部位皮肤中含有大量的T细胞，Th1、Th17细胞尤为重要。初始CD4+Th可分化为Th1和Th2，Th1细胞受到刺激能够产生IFN-γ从而促进机体的细胞免疫；Th2细胞能产生IL-4和IL-5促进抗体的产生和体液免疫。近年研究中，发现了CD4+Tcell的新亚型，包括：T-reg(regulatoryT-cell)、Th17、Th22细胞等。Th17细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α。DCs受到刺激后分泌IL-12、IL-23，IL-12是Th1细胞的维持和发展过程中的重要因子，能够刺激Th1产生IFN-γ，IL-23是TH17细胞的维持和发展的重要因子，能够刺激Th17细胞的免疫应答。IL-23刺激TH17细胞产生促炎症因子这一过程被称为IL-23/Th17轴，均可作为疾病治疗的方向。抗原提呈细胞、NKscell可以刺激免疫细胞产生炎症因子(例如：TNF-α、IFNγ、IL-22)及趋化因子(例如：CCL20,CCL22,CCL5、CCL19)并释放到银屑病病变部位。各个炎症因子可引起银屑病的多种病理特点。转录因子，例如核因子κB(nuclearfactorκB,NFκB)、激活因子蛋白-1(activatorprotein-1,AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)均在银屑病的发病机制中起着重要的作用，而自身免疫的异常，包括细胞免疫、体液免疫在银屑病发病、诊断及作为治疗的靶标等方面都是不可忽视的。银屑病根据皮损面积和病情的进展情况可分为轻、中、重度银屑病，对于轻度银屑病主要采用局部外用给药，例如卡泊三醇、维A酸、来氟米特等药物，而对于中、重度银屑病局部外用药仅作为辅助手段，必须要给予全身治疗，因为病情和病理、病理生理状况需要全身给药才能控制病情的发展，而且中、重度银屑病面积太大，局部应用也会产生皮肤刺激，皮肤病变，甚至大面积的外用药，一旦吸收入血，也会产生毒性，所以中、重度银屑病常采用系统的治疗，常用的系统治疗的药物有甲氨蝶呤、糖皮质激素、他克莫司等细胞毒类和免疫抑制类药物，这类药大多数在剂量稍大、疗程稍长均会有严重的毒副反应，例如MTX长期使用可导致肝脏纤维化及急性骨髓抑制；糖皮质激素会影响胃肠道、血液的白细胞、血小板以及肝功能，也会引起骨质疏松甚至造成骨折、骨坏死、肌病、心血管系统疾病等不良反应；他克莫司会引起免疫抑制，因此应用受到限制，市场需要毒性较小、疗效较高的抗银屑病系统治疗用药。根据相关文献及公开数据查询得到，他扎罗汀、丙酸氯倍他索、卡泊三醇、地蒽酚等药物均只能通过局部外用治疗轻度斑块型银屑病，而不能采用口服系统给药的方式。我们过去的研究中，用于治疗银屑病的杂环化合物(国家申请号：201580000843.4)已申请国外和中国的专利,相关药物国内已获得生产批件,在国外进行III期临床,这两个药均为局部外用治疗轻度寻常型银屑病。因此外用的药不一定能全身应用。而人参皂苷C-K，不仅可局部治疗轻度银屑病，还对中重度银屑病全身应用有效。近期对于中、重度银屑病患者也常采用单克隆抗体和靶点特异性的全身给药，常用的单克隆抗体，抗TNF-α的有Etanercept，Adalimumab等，抗IL-17的Secukinumab等，IL-12和IL-23共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体的Ustekinumab等均已上市，取得较好的效果，但是价格很贵，对大多数患者来说经济负担沉重，而JAK1/JAK3抑制剂Tofacitinib、JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib以及磷酸二酯酶抑制剂(PDE4)Otezla等的小分子化合物，初期的使用也显示了一些副作用，价格也较高。其中有相当多中重度银屑病患者对上述治疗不起反应，而且许多病人在应用上述药物一段时间后对这类药物有效后，会失去效果,产生耐受，因此抗银屑病的新药仍在希望出现。目前，爱尔兰利奥制药有限公司的卡泊三醇软膏(CalcipotriolOintment，达力士)说明书中指出，动物药代动力学研究表明口服给药经肝脏代谢，半衰期很短。至今未见口服卡泊三醇的用药，说明该项口服用药实用性不好。他扎罗汀：重庆华邦制药股份有限公司的他扎罗汀软膏(TazaroteneCream，乐为)说明书中指出，文献报道，生殖毒性试验显示家兔和大鼠外用和口服本品时，致畸试验呈阳性。大鼠口服他扎罗汀后可影响其生育力(药理作用)，其中，此药品的注意事项指出本品不能口服。地蒽酚：地蒽酚软膏说明书(国家药监局公布第一批化学药品)中指出，全身吸收会出现中毒症状，包括呕吐、腹泻或肾脏刺激，大量的地蒽酚也可使肝、肠及神经系统中毒，因此，本品严禁口服，不能用穿透性强的基质，禁用于破损皮肤。丙酸氯倍他索：浙江仙琚制药股份有限公司的丙酸氯倍他索乳膏说明书中指出，药理毒理结果指出，本品具有较强的毛细血管收缩作用，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍。全身不良反应为氟轻松的3倍。由于全身性吸收作用，可造成可逆性下丘脑-垂体-肾上腺(PHA)轴的抑制，部分患者可出现库欣综合征、高血糖及尿糖等表现。在兔和小鼠试验中，在皮下给药时，要比其他作用弱的皮质类固醇有更强的致畸作用(毒理研究)。本品疗程不得超过2周，不能采用封包方法(用法用量)。药代动力学指出，本品外用吸收良好，很容易通过表皮皮层吸收，但由于表皮基层向真皮移动时受阻，在涂擦表皮层会很长时间贮留，很少进入血液。所以氯倍他索在临床上外用药很广泛，但是至今无全身用药的制剂，在全身用药方面实用性很差。用于治疗银屑病的杂环化合物(国家申请号：20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.人参皂甙CK用于制备治疗中重度寻常型银屑病口服药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.人参皂甙CK用于制备治疗中重...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珉宇，崔然然，邓轶方，黄晓玲，于鹏霞，余增洋，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31