阿伐那非的制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿伐那非的制备方法，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：甲基硫脲硫酸和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯作为初始原料，依次经过环合、氯化反应得到4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯，然后经3‑氯‑4‑甲氧基苄胺取代、水解后，与2‑氨甲基嘧啶缩合得到关键中间体4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺，该中间体经氧化后与L‑脯氨醇反应生成阿伐那非。本发明专利技术具有原料易得、操作简便，反应条件温和，产品收率较高的优点。

Preparation method of alpha

The invention provides a preparation method of avanafil, which relates specifically to the technical field of pharmaceutical chemistry, including the following steps: methyl thiourea sulfuric acid and ethoxymethylene malonate diethyl ester as the initial raw materials, through cyclization and chlorination reaction in turn to get 4_chloro_2_methylthiouracil pyrimidine_5_carboxylic acid ethyl ester, and then through 3_chloro_4. After substitution and hydrolysis of methoxybenzylamine, the key intermediate 4 [(3 chloro methoxybenzyl) amino] 2 methylthio (2 pyrimidine methyl) 5 pyrimidine formamide was synthesized by condensation with 2_aminomethyl pyrimidine. The intermediate reacted with L_prolanol to form avanafil after oxidation. The invention has the advantages of easy obtaining of raw materials, simple operation, mild reaction conditions and high yield of products.

【技术实现步骤摘要】
阿伐那非的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种阿伐那非的制备方法。
技术介绍
阿伐那非(avanafil)是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶5(phosphodiesterase5，PDE5)抑制剂，化学名称为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，商品名为Stendra，由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发，主要用于治疗勃起功能障碍的药物，该药物于2012年4月27日经美国FDA批准上市。与同类药物西地那非相比，阿伐那非对于勃起功能障碍者来说，持续时间更久、更有效，且不良反应的发生率和严重程度相对较低。但是阿伐那非常规制备方法存在步骤繁琐、原料价格昂贵、合成时间长、收率不高等问题。因此，急需一种原料易得、操作简便，反应条件温和，收率较高的阿伐那非的制备方法。
技术实现思路
为了解决现有阿伐那非的制备方法存在的问题，本专利技术的目的是提供一种阿伐那非的制备方法，具有原料易得、操作简便，反应条件温和，收率较高的优点。本专利技术提供了如下的技术方案：一种阿伐那非的制备方法，包括如下步骤：将甲基硫脲硫酸盐加入到15～30％NaOH溶液中搅拌30min，然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯溶于乙醇并缓慢滴入到反应液中，滴加完成后在室温下反应一段时间，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；S2、将S1步骤得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯加至乙腈中，搅拌均匀，然后向反应液中缓慢滴加一定量的氯代试剂，滴加完成后，将反应液加热回流一段时间，待反应液稍冷后，浓缩反应液并将残液倒入到冰水混合物中搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇进行淋洗，然后经真空干燥得到白色固体4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；S3、将3-氯-4-甲氧基苄胺溶于丙酮中，然后加入三乙胺，将S2步骤得到的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于丙酮并缓慢滴入到反应液中，并在室温下反应一段时间后，将反应液倒入冰水混合物中，利用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机相用柠檬酸水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯；S4、将S3步骤得到的4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯溶于甲醇中，滴加15～30％的NaOH水溶液后，并在室温下反应一段时间，然后减压蒸除甲醇，用浓盐酸调节pH至6～7，析出大量灰色固体，搅拌1～2h后进行抽滤、水洗，真空干燥得灰色粉末4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸；S5、室温下，将S4步骤得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸、2-氨甲基嘧啶盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑及三乙胺加入到N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基苯胺的混合溶液中，升温到一定温度并反应一段时间后，将反应液冷却至室温后倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇打浆1～3h后抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得黄色粉末4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；S6、将S5步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺溶于冰醋酸中，加热到一定温度，将30～40％的双氧水滴入到反应液，滴加完成后，再升温至一定温度并反应一段时间，然后反应液冷却至室温，进行抽滤，抽滤所得产品用冰醋酸重结晶后，真空干燥得白色粉末4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；S7、将S6步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺加入到异丙醇中，搅拌均匀，然后加入L-脯氨醇，并在室温下反应一段时间后，减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后得到粗品，粗品用乙腈-水混合液进行重结晶，得白色粉末(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，即为阿伐那非。阿伐那非的合成路线如下所示：优选的，所述S1步骤中甲基硫脲硫酸盐和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1.2。优选的，所述S2步骤中氯代试剂为SOCl2、POCl3、PCl3和PCl5中的一种。优选的，所述S3步骤中3-氯-4-甲氧基苄胺、三乙胺、4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的摩尔比为1.1:1.7:1，反应时间为2h。优选的，所述S4步骤中滴加NaOH水溶液过程中，需控温30℃以下。优选的，所述S5步骤中4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸、2-氨甲基嘧啶盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑及三乙胺的摩尔比为1:1.2:1:1:1.2，N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基苯胺的混合溶液中N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基苯胺体积比为1:2。优选的，所述S6步骤中反应温度为70～80℃，反应时间2～3h。优选的，所述S7步骤中4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.2。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术中4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯先水解为羧酸后再与2-氨甲基嘧啶缩合，减少了副产物的产生，有利于4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸和4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的分离纯化，提高阿伐那非的收率。2、本专利技术在最后才利用L-脯氨醇引入手性片段，避免了提前引入手性片段而可能导致的手性中心消旋的危险。3、本专利技术工艺所用操作简便，反应条件温和，产品收率较高，具有一定的工业化生产前景。具体实施方式实施例1一种阿伐那非的制备方法，包括如下步骤：S1、将甲基硫脲硫酸盐(75.2g，0.4mol)加入到质量分数为16％NaOH(250mL，1.18mol)溶液中搅拌30min，然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(103.4g，0.48mol)溶于160mL乙醇并缓慢滴入到反应液中，滴加完成后在室温下反应10h，当有大量白色固体析出，进行抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体(84.7g，99.7％)；ESE-MS(m/z)：249[M+H]+、236.9[M+Na]+，经与文献比照，可知为4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；S2、将S1步骤得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(55.6g，0.26mol)加至150mL乙腈中，搅拌25min，向反应液中缓慢滴加135mLPOCl3，滴加完成后，将反应液加热回本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿伐那非的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将甲基硫脲硫酸盐加入到15～30％NaOH溶液中搅拌30min，然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯溶于乙醇并缓慢滴入到反应液中，滴加完成后在室温下反应一段时间，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯；S2、将S1步骤得到的4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯加至乙腈中，搅拌均匀，然后向反应液中缓慢滴加一定量的氯代试剂，滴加完成后，将反应液加热回流一段时间，待反应液稍冷后，浓缩反应液并将残液倒入到冰水混合物中搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇进行淋洗，然后经真空干燥得到白色固体4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯；S3、将3‑氯‑4‑甲氧基苄胺溶于丙酮中，然后加入三乙胺，将S2步骤得到的4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸乙酯溶于丙酮并缓慢滴入到反应液中，并在室温下反应一段时间后，将反应液倒入冰水混合物中，利用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机相用柠檬酸水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体4‑[(3‑氯‑4甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基嘧啶‑5羧酸乙酯；S4、将S3步骤得到的4‑[(3‑氯‑4甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基嘧啶‑5羧酸乙酯溶于甲醇中，滴加15～30％的NaOH水溶液后，并在室温下反应一段时间，然后减压蒸除甲醇，用浓盐酸调节pH至6～7，析出大量灰色固体，搅拌1～2h后进行抽滤、水洗，真空干燥得灰色粉末4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸；S5、室温下，将S4步骤得到的4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑羧酸、2‑氨甲基嘧啶盐酸盐、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑及三乙胺加入到N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基苯胺的混合溶液中，升温到一定温度并反应一段时间后，将反应液冷却至室温后倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇打浆1～3h后抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得黄色粉末4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺；S6、将S5步骤得到的4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲硫基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺溶于冰醋酸中，加热到一定温度，将30～40％的双氧水滴入到反应液，滴加完成后，再升温至一定温度并反应一段时间，然后反应液冷却至室温，进行抽滤，抽滤所得产品用冰醋酸重结晶后，真空干燥得白色粉末4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲磺酰基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺；S7、将S6步骤得到的4‑[(3‑氯‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑甲磺酰基‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺和N,N‑二异丙基乙胺加入到异丙醇中，搅拌均匀，然后加入L‑脯氨醇，并在室温下反应一段时间后，减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后得到粗品，粗品用乙腈‑水混合液进行重结晶，得白色粉末(S)‑4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苄基)氨基]‑2‑[2‑(羟甲基)‑1‑吡咯烷基]‑N‑(2‑嘧啶基甲基)‑5‑嘧啶甲酰胺，即为阿伐那非。...

【技术特征摘要】
1.阿伐那非的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将甲基硫脲硫酸盐加入到15～30％NaOH溶液中搅拌30min，然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯溶于乙醇并缓慢滴入到反应液中，滴加完成后在室温下反应一段时间，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；S2、将S1步骤得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯加至乙腈中，搅拌均匀，然后向反应液中缓慢滴加一定量的氯代试剂，滴加完成后，将反应液加热回流一段时间，待反应液稍冷后，浓缩反应液并将残液倒入到冰水混合物中搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，滤饼依次用水、无水乙醇进行淋洗，然后经真空干燥得到白色固体4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；S3、将3-氯-4-甲氧基苄胺溶于丙酮中，然后加入三乙胺，将S2步骤得到的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于丙酮并缓慢滴入到反应液中，并在室温下反应一段时间后，将反应液倒入冰水混合物中，利用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机相用柠檬酸水溶液进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯；S4、将S3步骤得到的4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯溶于甲醇中，滴加15～30％的NaOH水溶液后，并在室温下反应一段时间，然后减压蒸除甲醇，用浓盐酸调节pH至6～7，析出大量灰色固体，搅拌1～2h后进行抽滤、水洗，真空干燥得灰色粉末4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸；S5、室温下，将S4步骤得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸、2-氨甲基嘧啶盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑及三乙胺加入到N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基苯胺的混合溶液中，升温到一定温度并反应一段时间后，将反应液冷却至室温后倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇打浆1～3h后抽滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得黄色粉末4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；S6、将S5步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨虎星，黄军豪，罗新祖，
申请(专利权)人：苏州中联化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32