利伐沙班的制备工艺制造技术

本发明专利技术提供一种利伐沙班的制备工艺，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经腈基水解得(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺，在二(三氟乙酸)碘苯作用下经重排得(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，与4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮发生Ullmann偶联得2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，经肼解、酰胺化得利伐沙班。本发明专利技术具有操作简便，反应条件温和，提高收率的优点。

The preparation technology of Lev Shaaban

The present invention provides a preparation process of rivaroxaban, which relates specifically to the technical field of pharmaceutical chemistry, including the following steps: (S) 4 chloro_3 hydroxybutyronitrile reacts with potassium phthalimide and is hydrolyzed to (S) (1,3_dioxyisoindole_2-3 hydroxybutyramide in difluoroacetic acid) iodobenzene. \u4f5c\u7528\u4e0b\u7ecf\u91cd\u6392\u5f97(S)\u20112\u2011[[2\u2011\u6c27\u4ee3\u20111,3\u2011\u5641\u5511\u70f7\u20115\u2011\u57fa]\u7532\u57fa]\u20111H\u2011\u5f02\u5432\u54da\u20111,3(2H)\u2011\u4e8c\u916e\uff0c\u4e0e4\u2011(4\u2011\u6eb4\u82ef\u57fa)\u5417\u5549\u20113\u2011\u916e\u53d1\u751fUllmann\u5076\u8054\u5f972\u2011[[(S)\u20112\u2011\u6c27\u4ee3\u20113\u2011[4\u2011(3\u2011\u6c27\u4ee3\u20114\u2011\u5417\u5549\u57fa)\u82ef\u57fa]\u20111,3\u2011\u5641\u5511\u70f7\u20115\u2011\u57fa]\u7532\u57fa]\u20111H\u2011\u5f02\u5432 Indole 1,3 (2H) two ketone was obtained by hydrazine and amidation of Shaaban. The invention has the advantages of simple operation, mild reaction conditions and high yield.

【技术实现步骤摘要】
利伐沙班的制备工艺
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种利伐沙班的制备工艺。
技术介绍
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂，它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题。因此，急需一种价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的利伐沙班的制备工艺。
技术实现思路
为了解决现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题，本专利技术的目的是提供一种利伐沙班的制备工艺，具有价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的优点。本专利技术提供了如下的技术方案：一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。利伐沙班的合成路线如下所示：优选的，所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2：1,反应温度70℃，反应时间4h。优选的，所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61，反应时间2h。优选的，所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2,反应时间2h。优选的，所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20，反应时间15h。优选的，所述S5步骤中2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和水合肼的摩尔比为180:1。优选的，所述S6步骤中(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩的摩尔比为1:2:1.4，反应温度30～40℃，反应时间5h。本专利技术的有益效果是：1、在氢氧化钠、过氧化氢和相转移催化剂四丁基溴化铵存在下，(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈于室温条件下快速水解为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺，反应条件温和。2、采用经典的Hofmann重排合成(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，使用低毒、易处理的PIFA实现了噁唑烷酮的高效制备，该方法条件温和、反应快速、操作简便、产物易于分离，无需使用金属催化剂。3、在碘化亚铜和碱存在下，进行Ullmann偶联反应制得2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，反应条件温和。4、本专利技术工艺所用试剂价廉易得、绿色环保、操作简便，具有工业化生产前景。具体实施方式实施例1一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐(73.4g，0.39mol)加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈(39.5g，0.33mol)的DMF(330ml)溶液中，加热到至70℃反应4h，将反应液倒至水(440ml)中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(73.6g，97.0％)；mp137～140℃，[α]D25-21.8°(c1,CHCl3)。ESI-MS(m/z):231[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),4.23～4.26(m,1H),3.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.34(s,1H),2.62～2.68(m,2H)，经与文献比照，可知为(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈(63.4g，0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.利伐沙班的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁腈；S2、将S1步骤得到的(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺；S3、将S2步骤得到的(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮；S4、将S3步骤得到的(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮、CuI、N,N‑二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮；S5、室温下，将S4步骤得到的2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑氨甲基‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮；S6、将S5步骤得到的(S)‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑氨甲基‑1,3‑噁唑烷‑2‑酮、吡啶和5‑氯‑2‑酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5‑氯‑N‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]噻吩‑2‑甲酰胺，即为利伐沙班。...

【技术特征摘要】
1.利伐沙班的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗...

【专利技术属性】
技术研发人员：周自金，陈锋，罗新祖，黄军豪，
申请(专利权)人：苏州中联化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32