作为免疫调节剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术公开了式(I’)化合物、使用所述化合物作为免疫调节剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为免疫调节剂的杂环化合物专利
本申请涉及药物活性化合物。本公开提供化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物调节PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，并且适用于治疗包括感染性疾病和癌症的各种疾病。
技术介绍
免疫系统在控制和根除疾病(如癌症)方面起重要作用。然而，癌细胞常常发展策略来逃避或阻抑免疫系统以促进其生长。一种这样的机制是改变免疫细胞上表达的共刺激和共抑制分子的表达(Postow等人,J.ClinicalOncology2015,1-9)。已证明阻断抑制性免疫检查点(如PD-1)的信号传导为有前景且有效的治疗模式。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)(也称为CD279)是在活化的T细胞、天然杀伤T细胞、B细胞以及巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwald等人,Annu.Rev.Immunol2005,23:515-548；Okazaki和Honjo,TrendsImmunol2006,(4):195-201)。其起固有负反馈系统的作用以防止T细胞的活化，这进而降低自身免疫性并促进自身耐受性。另外，还已知PD-1在阻抑如癌症和病毒感染的疾病中的抗原特异性T细胞反应方面起关键性作用(Sharpe等人,NatImmunol20078,239–245；Postow等人,J.ClinicalOncol2015,1-9)。PD-1的结构由以下组成：细胞外免疫球蛋白可变样结构域、之后为跨膜区和细胞内结构域(Parry等人,MolCellBiol2005,9543–9553)。细胞内结构域含有两个磷酸化位点，其位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中，这表明PD-1负调控T细胞受体介导的信号。PD-1具有两种配体，PD-L1和PD-L2(Parry等人,MolCellBiol2005,9543–9553；Latchman等人,NatImmunol2001,2,261–268)，且所述配体在其表达模式方面不同。PD-L1蛋白质在巨噬细胞和树突细胞上响应于脂多糖和GM-CSF治疗而上调，并且在T细胞和B细胞上在T细胞受体和B细胞受体信号传导后上调。PD-L1还在几乎所有的肿瘤细胞上高度表达并且在IFN-γ治疗之后表达进一步增加(Iwai等人,PNAS2002,99(19):12293-7；Blank等人,CancerRes2004、64(3):1140-5)。实际上，已证明肿瘤PD-L1表达状态在多种肿瘤类型中具有预后性(Wang等人,EurJSurgOncol2015；Huang等人,OncolRep2015；Sabatier等人,Oncotarget2015,6(7):5449–5464)。相比之下，PD-L2表达更受限制且主要由树突细胞表达(Nakae等人,JImmunol2006,177:566-73)。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2在T细胞上的连接递送信号，所述信号抑制IL-2和IFN-γ产生以及在T细胞受体活化后诱导的细胞增殖(Carter等人,EurJImmunol2002,32(3):634-43；Freeman等人,JExpMed2000,192(7):1027-34)。该机制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T细胞受体信号传导，如Syk和Lck磷酸化(Sharpe等人,NatImmunol2007,8,239–245)。PD-1信号传导轴的活化还减弱PKC-θ活化环磷酸化，其为NF-κB和AP1途径的活化以及细胞因子产生(如IL-2、IFN-γ和TNF)所必需(Sharpe等人,NatImmunol2007,8,239–245；Carter等人,EurJImmunol2002,32(3):634-43；Freeman等人,JExpMed2000,192(7):1027-34)。来自临床前动物研究的若干条证据指示，PD-1及其配体负调控免疫应答。已证明PD-1-缺陷小鼠发展狼疮样肾小球肾炎和扩张性心肌病(Nishimura等人,Immunity1999,11:141–151；Nishimura等人,Science2001,291:319–322)。使用慢性感染的LCMV模型，已证明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特异性CD8T细胞的效应子功能的活化、扩增和获得(Barber等人,Nature2006,439,682-7)。总之，这些数据支持开发阻断PD-1介导的抑制性信号传导级联的治疗方法以增加或“挽救”T细胞应答。因此，对于阻断PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的新型化合物存在需要。
技术实现思路
本公开尤其提供一种式(I’)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中构成变量在本文中定义。本公开还提供了一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中构成变量在本文中定义。本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本公开还提供了调节或抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的方法，所述方法包括向个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。本公开还提供了治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。具体实施方式I.化合物本公开尤其提供式(I’)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：X1是N或CR1；X2是N或CR2；X3是N或CR3；X4是N或CR4；X5是N或CR5；X6是N或CR6其中X1、X2和X3不全部同时为N；其中X4、X5和X6不全部同时为N；X7是N或CR8a；X8是N或CR8b；X9是N或CR8c；Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1至4个独立选择的R9取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I’)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 US 62/270,931;2016.04.19 US 62/324,502;1.一种式(I’)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：X1是N或CR1；X2是N或CR2；X3是N或CR3；X4是N或CR4；X5是N或CR5；X6是N或CR6其中X1、X2和X3不全部同时为N；其中X4、X5和X6不全部同时为N；X7是N或CR8a；X8是N或CR8b；X9是N或CR8c；Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1至4个独立选择的R9取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代；R7是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OR11、SR11、NH2、NHR11、NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R9和R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个Rb取代基取代；各R11独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rb取代基取代；R8a、R8b和R8c各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R8a、R8b、R8c和R10的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立选择的Rd取代基取代；或两个相邻的R9取代基与它们所连接的原子一起形成稠合苯环、稠合5至7元杂环烷基环、稠合5或6元杂芳基环或稠合C3-10环烷基环，其中所述稠合5至7元杂环烷基环和稠合5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且其中所述稠合苯环、稠合5至7元杂环烷基环、稠合5或6元杂芳基环和稠合C3-10环烷基环各自任选地被1、2或3个独立选择的Rb取代基取代；各Ra独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；各Rd独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立选择的Rh取代基取代；各Rb取代基独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立选择的Rd取代基取代；各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；各Rg独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr以及S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；或任何两个Ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个Rh取代基取代的4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基各自任选地被1、2或3个独立选择的Rq取代基取代；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或具有1至2个选自O、N或S的杂原子作为环成员的4至6元杂环烷基；或任何两个Rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；或任何两个Re取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；或任何两个Rg取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；或任何两个Ri取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；或任何两个Rk取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；或任何两个Ro取代基与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个独立选择的Rh取代基取代的4、5、6或7元杂环烷基；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rr独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；各Rq独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基以及5至6元杂芳基各自任选地被卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；其限制条件是当X8是CR8b并且X7和X9各自是N时，R7不是NH2；并且所述化合物不是(1R,5S,6R)-5-(2,6-二氟-3-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺或(1S,5R,6S)-5-(2,6-二氟-3-((2-甲氧基吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氨基)苯基)-5-(氟甲基)-2-氧杂-4-氮杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-胺。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：X1是N或CR1；X2是N或CR2；X3是N或CR3；X4是N或CR4；X5是N或CR5；X6是N或CR6其中X1、X2和X3不全部同时为N；其中X4、X5和X6不全部同时为N；X7是N或CR8a；X8是N或CR8b；X9是N或CR8c；Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1至4个独立选择的R9取代基取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代；R7是C1-4烷基、卤代、CN、OH、环丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OR11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R7的所述C1-4烷基、环丙基、C2-4炔基以及C1-4烷氧基各自任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代基取代，并且各R11独立地选自H和任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代的C1-4烷基；R8a、R8b和R8c各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OR10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地是H或任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN以及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基，并且其中R8的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN、C1-4烷基以及C1-4烷氧基的取代基取代；或两个相邻的R9取代基与它们所连接的碳原子一起形成稠合苯环、稠合5至7元杂环烷基环、稠合5或6元杂芳基环或稠合C3-10环烷基环，其中所述稠合5至7元杂环烷基环和稠合5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且其中所述稠合苯环、稠合5至7元杂环烷基环、稠合5或6元杂芳基环和稠合C3-10环烷基环各自任选地被1或2个独立选择的Rb取代基取代；各Ra独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；各Rd独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-4烷基、C3-10环烷基、苯基、5或6元杂芳基以及4至10元杂环烷基各自进一步任选地被1至3个独立选择的Rq取代基取代；各Rb取代基独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc或S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立选择的Rd取代基取代；各Rc独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·拉杰维奇，吴良兴，姚文庆，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US