制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法技术

制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法。本发明专利技术涉及制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应；b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯(即可能与步骤c)中获得的化合物可能形成酰卤的试剂，或者与步骤c)中获得的化合物可能形成混合酸酐的试剂)的反应；e)步骤d)中获得的化合物与SMe

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法本专利技术涉及制备氨基硫醇酯化合物和该化合物的盐的方法。特别地，在US2003/0181443中描述了制备这种产物的方法。然而，该方法的第一步涉及3-氯-3-甲基丁-1-炔，其供应可能是不确定的。此外，商业产品的纯度是可变的并且可能对反应链的其余部分产生影响，特别是在产率方面。而且，该第一步的纯化步骤似乎难以大规模转换，而该第一步的产物趋于使纯化步骤更加困难。该方法的第二步使用氧硫化碳(COS)，这是一种有毒产品并且其供应根据国家是不确定的。因此，有必要提供一种解决现有技术缺点的方法。本专利技术的一个目的是提供一种制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法，同时限制有毒产品的实施，特别是不使用COS。本专利技术的另一个目的是提供一种使用不存在供应问题的试剂的方法，特别是不使用商业3-氯-3-甲基丁-1-炔的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种方法，在该方法的各个步骤中，特别是在纯化过程中，产物和试剂不可能升华。通过阅读下面的描述，其他目的将变得显而易见。本专利技术实现了这些目的，本专利技术提出了制备式(I)化合物的方法。其中X1和X2相同或不同，选自C1-C7烷基，苯基，苄基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成杂环，特别是哌啶或吗啉，其中该方法包括以下步骤：a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯、与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂、或者与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂的反应；e)步骤d)中获得的化合物与SMe-阴离子前体化合物的反应。该方法的步骤可以不经纯化和不分离中间产物而进行。如下所述，可以实施中间纯化，特别是为了提高下一步骤的产率。在本专利技术的上下文中，C1-C7烷基应理解为是指直链或支链烃基脂族基团，除非另有说明，否则包含1-7个碳原子。优选靶向包含1至3个碳原子的烷基。“支链”是指一个或多个烷基，例如甲基，乙基或丙基与直链烷基链连接。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，2,2-二甲基丁基，正戊基，正己基，正庚基，尤其是甲基。特别地，式(I)化合物是相同或不同的X1和X2选自甲基，苯基和苄基的化合物，其中至少X1或X2是甲基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成哌啶或吗啉环。优选地，式(1)化合物选自：-S-甲基4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-炔硫代酸酯；-S-甲基4-[苄基(甲基)氨基]-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯；-4-甲基-4-[甲基(苯基)氨基]戊-2-炔硫代酸酯；-S-甲基4-甲基-4-(吗啉-4-基)戊-2-炔硫代酸酯；-S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯；-S-甲基4-(二庚氨基)-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯；和/或-S-甲基4-[庚基(甲基)氨基]-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯。优选地，式(I)化合物是S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯。根据本专利技术的式(II)化合物，任选地成盐形式，可以通过本领域技术人员已知的任何方法获得。在一个具体实施方案中，式(II)化合物可以通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与式X1X2NH化合物的反应获得。这些反应尤其描述于Hennion等，JACS，1960,4908-4912中，其通过引用并入本文。优选地，在该实施方案中，式(II)化合物通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与X1X2NH在水性介质中反应的步骤a1)获得。优选地，该步骤a1)相对于3-氯-3-甲基丁-1-炔的摩尔数用1至3当量的X1X2NH进行。优选地，步骤a1)在0至50℃，优选10至40℃，优选室温，即20至25℃的温度下进行。步骤a1)中获得的化合物可以在步骤a)中实施之前进行纯化。特别地，纯化可以由一次或多次过滤组成，例如1次过滤或2至10次的连续过滤，优选2至5次连续的过滤，例如4次过滤。在该实施方案中，3-氯-3-甲基丁-1-炔可以是市售的或可以通过步骤a0)通过在铜催化剂存在下2-甲基丁-3-炔-2-醇与无机酸，优选盐酸的反应获得。优选地，在步骤a0)中，相对于2-甲基丁-3-炔2-醇的摩尔数，所述酸的用量为3至10，优选5当量。优选地，步骤a0)在氯化钙存在下进行(例如CaCl2，铜氯化物(例如CuCl2或CuCl，优选CuCl2和Cu。优选在步骤a0中)相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数氯化钙的使用比例为0.1比1，优选0.2至0.7当量。优选地，在步骤a0)中，相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数氯化铜的使用比例为0.1至1，优选0.2至0.7当量。优选地，在步骤a0)中，Cu以催化量使用，特别是相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数，其使用比例为0.005-0.1，优选0.007-0.05当量。优选地，步骤a0)在-78℃至10℃之间的温度下进行，优选在-50℃至0℃之间。在本专利技术的另一个实施方案中，式(II)化合物可以通过在催化剂，尤其是在有铜存在下2-甲基-3-丁炔-2-醇的乙酸酯或磷酸酯与式NHX1X2的化合物之间的反应获得。这种反应特别描述于J.Org.Chem.1994,59,2282-2284。在该实施方案中，起始化合物是式H-C＝C(Me)2-OR的化合物，其中R表示OP(O)(OEt)2或OAc。优选地，所述反应在铜氯化物，特别是CuCl存在下进行。在另一个实施方案中，式(II)化合物可以通过1,1-二甲基丙炔胺(市售)的二甲基化，特别是通过甲酸在水性多聚甲醛存在下进行二甲基化，如J.Org.Chem,1957,22,840-843。步骤a)优选在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自溶解所述无机酸或有机酸但不溶解步骤a)中形成的产物的溶剂。例如，所述溶剂可选自醇，特别是甲醇，异丙醇，二烷和醚(ether)。优选地，溶剂是二烷。优选地，在步骤a)中，将所述无机酸或有机酸引入溶剂中的溶液中，其中所述溶液优选包含1至3摩尔当量的酸。优选地，在步骤a)中，所述无机酸选自盐酸，磷酸，硝酸，硫酸，优选盐酸。优选地，在步骤a)中，所述有机酸选自羧酸，磺酸。优选地，在步骤a)中，所述酸是无机酸，并且优选是盐酸。优选地，步骤a)在0至50℃，优选0至20℃的温度下进行。步骤a)中得到的盐可以纯化，特别是通过过滤然后重结晶，特别是在Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.1957,79,2142-2145中定义的条件下。优选地，所述盐通过重结晶纯化，优选从酯和醇的混合物，特别是在乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶纯化。有利地，步骤a)使得可以获得盐形式的产物，其不升华，因此可以克服现有技术的缺点。步骤b)中使用的碱可以选自本领域技术人员已知的碱，以使真正的炔烃(truealkyne)去质子化。优选地，所述碱选自pKa大于25的碱。优选地，步骤b)中使用的碱选自锂或镁碱，优选所述碱选自丁基锂或己基锂。优选地，所述碱是丁基锂并且，更特别是正丁基锂。优选地，相对于步骤a)中获得的盐的摩尔数，碱的用量为1.5-4，优选1.5-2.5当量。优选地，当直接使用根据本专利技术的式(II)化合物时，碱的用量为1.5当量，而当根据本专利技术的式(II)化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(I)化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.17 FR 16512831.制备式(I)化合物的方法其中X1和X2相同或不同，选自C1-C7烷基，苯基，苄基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成杂环，特别是哌啶或吗啉，其中该方法包括以下步骤：a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯、与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂、或者与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂的反应；e)步骤d)中获得的化合物与SMe-阴离子前体化合物的反应。2.根据权利要求1的方法，其中所述式(II)化合物通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与X1X2NH在水性介质中反应的步骤a1)获得。3.根据权利要求2的方法，其中步骤a1)中获得的化合物通过一次或多次过滤纯化，例如通过过滤或或连续的2至10次过滤，优选连续的2至5次过滤，例如4次过滤。4.根据权利要求2或3的方法，其中3-氯-3-甲基丁-1-炔是通过在铜催化剂存在下2-甲基丁-3-炔-2-醇与盐酸的反应的步骤a0)获得。5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述酸是无机酸，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸，优选盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·罗尔，B·德卡尔卡纳瓦雷特，
申请(专利权)人：高级生物设计公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR