来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及来那度胺二水合物新晶型、其制法及其药物组合物与应用。所述二水合物晶型DH结晶度高、重现性好、无有机溶剂，无水晶型formα稳定性高、重现性好、易于控制；其制备方法为：将来那度胺用水或硝基甲烷溶解，室温混悬，离心后的固体分别于40℃和70℃干燥，即分别获得二水合物晶型DH和无水晶型formα，操作简单，易于控制。

Lenalidomide new crystal form, preparation method and medicinal use thereof

The invention relates to the new crystal form of lenalidomide two hydrate, its preparation method, pharmaceutical composition and application thereof. The dihydrate crystalline DH has the advantages of high crystallinity, good reproducibility, no organic solvent, high stability, good reproducibility and easy control; the preparation method of the dihydrate crystalline form alpha is as follows: Nadolamine will be dissolved in water or nitromethane in the future, suspended at room temperature, and the solid after centrifugation will be dried at 40 C and 70 C respectively, that is, dihydrate crystals will be obtained. Type DH and crystal free form alpha are easy to operate and easy to control.

【技术实现步骤摘要】
来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及来那度胺新晶型、其制备方法、还涉及包含该来那度胺新晶型的药物组合物，以及医药用途。
技术介绍
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor(立普妥)，通过专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不仅受分子本身的空间结构、官能基团性能、分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、储存条件、以及包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法等的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定性、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。来那度胺(Lenalidomide)，其化学结构式如下：来那度胺是新一代抗肿瘤药物，主要用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症以及自身免疫性疾病等病症。自上市以来，极大的提高了多发性骨髓瘤患者的缓解时间及寿命。中国专利技术专利CN1871003B描述了来那度胺及其各种晶型的制备，该专利通过使用XRPD、DSC和TGA来表征各种晶型。其中，半水合物晶型B被认为是所期望的晶体形态，选择用于药剂产品。中国专利技术专利CN1871003B说明书第[0096]段记载了晶型B在THF系统中通常转变成晶型A，而在丙酮溶剂系统中通常转变为晶型C，在水存在时它可转变为晶型E。去溶剂化实验显示，在约175℃加热5分钟，晶型B通常转变成晶型A。第[0117]段记载了晶型E在丙酮溶剂系统中可转变为晶型C，而在THF溶剂系统可转变为晶型G。对晶型E进行的去溶剂化实验显示，在约125℃加热约5分钟，晶型E通常将转变为晶型B。在约175℃加热约5分钟，晶型B通常将转变为晶型F。在制药领域公知一种化合物的不同晶型具有不同的理化性质，最终影响药物的安全性和有效性。根据上述晶型之间的转变可知，来那度胺晶型B本身不够稳定，在某些条件下(例如温度，溶剂等)会转变为其他晶型，因此有必要继续寻找新的稳定晶型，并且具有适合工业化生产的优良性能。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于：提供了一种新的、结晶度高、重现性好、更稳定、容易控制的来那度胺二水合物DH。本专利技术的目的之二在于：提供一种简便、无有机溶剂、适于工业生产的来那度胺晶型DH的制备方法。本专利技术的目的之三在于：提供一种新的、重现性好、容易控制、稳定性好的来那度胺无水晶型formα。本专利技术的目的之四在于：提供一种来那度胺晶型formα的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术通过如下所示的技术方案实现：一种来那度胺二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在13.62±0.20°、24.66±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。根据本专利技术的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、27.48±0.20°处还具有特征峰。根据本专利技术的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、13.62±0.20°、24.66±0.20°、27.48±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在24.10±0.20°、25.40±0.20°处具有特征峰。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在20.06±0.20°、22.68±0.20°、26.74±0.20°、28.66±0.20°处具有特征峰。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在15.22±0.20°、18.62±0.20°、21.16±0.20°、21.44±0.20°、22.10±0.20°、23.26±0.20°处具有特征峰。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在12.54±0.20°、29.89±0.20°处具有特征峰。根据本专利技术更优选的技术方案，所述二水合物晶型DH使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表所示的特征峰。根据本专利技术，所述二水合物晶型具有如上表所示的d-值(A)。优选地，所述二水合物晶型具有如上表所示的特征峰强度。根据本专利技术的二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的含水量随相对湿度的改变而改变较小。例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加，此条件下几乎无引湿性。根据本专利技术，所述含水量随相对湿度的改变如图2所示。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH在相对湿度20-95％范围内稳定，其晶型可以稳定不变。具体如图3所示。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的热失重分析(TGA)为一步失水，即在加热至110℃时失重12.2±0.5％。具体如图4所示。根据本专利技术的优选技术方案，所述二水合物晶型DH的差示扫描量热分析(DSC)图谱在96.5±5℃有吸热峰，在145.6±5℃有放热峰，在200.3±5℃有放热峰，在267.1±5℃有特征熔融峰。具体如图5所示。根据本专利技术，所述二水合物晶型DH的红外图谱在3447、3356、3256、3053、2852、1740、1690、1635、1206、759、607cm-1处具有特征峰。具体如图6所示。根据本专利技术，所述二水合物晶型DH的拉曼图谱在2901、2887、1598、1414、1318、783cm-1处具有特征峰。具体如图7所示。本专利技术中，所述二水合物晶型DH在丙酮中可以转变为晶型C，如中国专利技术专利CN1871003B中所述的丙酮溶剂合物晶型C。而在水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来那度胺二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在13.62±0.20°、24.66±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。

【技术特征摘要】
1.一种来那度胺二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在13.62±0.20°、24.66±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。2.根据权利要求1的二水合物晶型DH，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、27.48±0.20°处还具有特征峰。优选地，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在11.96±0.20°、13.62±0.20°、24.66±0.20°、27.48±0.20°处具有特征峰，其中24.66±0.20°处该特征峰的相对强度为100％。更优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在24.10±0.20°、25.40±0.20°处具有特征峰。还更优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在20.06±0.20°、22.68±0.20°、26.74±0.20°、28.66±0.20°处具有特征峰。进一步优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在15.22±0.20°、18.62±0.20°、21.16±0.20°、21.44±0.20°、22.10±0.20°、23.26±0.20°处具有特征峰。进一步优选地，所述二水合物晶型DH以2θ角表示的衍射角还在12.54±0.20°、29.89±0.20°处具有特征峰。进一步优选地，所述二水合物晶型DH使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如表1所示的特征峰。根据本发明，所述二水合物晶型具有如上表所示的d-值(A)。优选地，所述二水合物晶型具有如上表所示的特征峰强度。3.根据权利要求1或2的二水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。4.根据权利要求1-3任一项的二水合物晶型，其特征在于，所述二水合物晶型DH的含水量随相对湿度的改变而改变较小。例如，在从20％相对湿度到95％相对湿度时，其含水量的质量百分数无明显增加。进一步地，所述二水合物晶型DH的热失重分析(TGA)为一步失水，即在加热至110℃时失重12.2±0.5％。进一步地，所述二水合物晶型DH的差示扫描量热分析(DSC)图谱在96.5±5℃有吸热峰，在145.6±5℃有放热峰，在200.3±5℃有放热峰，在267.1±5℃有特征熔融峰。进一步地，所述二水合物晶型DH的红外图谱在3447、3356、3256、3053、2852、1740、1690、1635、1206、759、607cm-1处具有特征峰。进一步地，所述二水合物晶型DH的拉曼图谱在2901、2887、1598、1414、1318、783cm-1处具有特征峰。5.根据权利要求1-4任一项的来那度胺二水合物晶型DH的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将过量的来那度胺样品溶于水中；(2)将步骤(1)所得到的混合物于室温条件下混悬；(3)将步骤(2)所得产物固液相分离，40～60℃条件干燥，即得到来那度胺二水合物晶型DH的固体。优选地，在室温条件下，24h左右完成。6.一种来那度胺晶型α，所述晶型为无水晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、24.06±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。7.根据权利要求6的晶型α，其特征在于，所述晶型以2θ角表示的衍射角在20.50±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角在17.60±0.20°、20.50±0.20°、24.06±0.20°、25.98±0.20°处具有特征峰，其中17.60±0.20°处的特征峰的相对强度为100％。优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在7.78±0.20°、14.30±0.20°、15.76±0.20°、16.22±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型以2θ角表示的衍射角在14.72±0.20°、20.12±0.20°、25.20±0.20°、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，贾丽娜，温书豪，马健，王静康，尹秋响，侯宝红，赖力鹏，张佩宇，杨明俊，刘阳，孙广旭，
申请(专利权)人：天津大学，深圳晶泰科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12