The present invention relates to a quinolinolenic acid derivative, its tautomer, stereoisomer, racemate, non-equivalent mixture of enantiomers, geometric isomer, solvation, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, and pharmaceutical compositions containing the compound. The invention also discloses the use of such compounds and their pharmaceutical compositions as medicines, in particular as anti-tuberculosis and anti-parasite medicines.
【技术实现步骤摘要】
一种喹啉酮酸类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物领域,并具体涉及一种喹啉酮酸类衍生物及其药物组合物以及喹啉酮酸类衍生物及其药物组合物作为抗结核、抗寄生虫药物的用途。
技术介绍
由结核杆菌引起的感染性疾病是临床最常见的疾病之一,因此抗结核杆菌药物也就成为临床应用最广泛的药物之一。然而,随着细菌耐药性的日趋严重,耐药菌株特别是多耐药菌株不断出现,以及免疫缺陷病人的增加,结核杆菌感染率持续上升。因此,研发新的抗结核药物成为临床上十分迫切的重要课题。狭义的热带病即指寄生虫病,是寄生虫侵入人体而引起的疾病。药物可以通过不同机制损害寄生虫。例如:乙胺嘧啶对疟原虫的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力,并能抑制其活性,阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸,阻碍核酸的合成;苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的摄取,减少糖原量,减少ATP生成,妨碍虫体生长发育;青蒿素能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质,从而抑制疟原虫蛋白质合成;氯喹、奎宁等与感染红细胞产生的铁卟啉结合形成复合物,蓄积于感染红细胞内,导致疟原虫和感染红细胞膜的损伤;苯并咪唑类药物选择性地使线虫的体被和脑细胞中的微管消失,抑制虫体对葡萄糖的摄取;减少糖原量,减少ATP生成,妨碍虫体生长发育。目前抗寄生虫药物仍以化学药为主,但由于药物需求容量巨大、化学药不良反应以及耐药虫株的出现,新型抗寄生虫药物亟待开发且具有广阔的应用前景。中国专利CN2009100183228公开了如下所示的哌尼诺酸（penicinoline）化合物作为杀虫剂。中国专利CN2009100183213公开了如下所示的哌尼诺安(penicinotam)化合物作为...
【技术保护点】
1.一种式I和式II结构的喹啉酮酸类衍生物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于化合物具有如下结构：
【技术特征摘要】
1.一种式I和式II结构的喹啉酮酸类衍生物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于化合物具有如下结构：,其中A,B为五元或六元芳环,杂芳环,碳杂环;n=1,2,3或4；k=1,2,3或4；Y为O或NR5;“”表示单键或不存在;R1,R2,R3,R4,R5的定义如下所示：各R1,R4可以相同或不同，各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)O-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)O-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,稠合双环基-C(=O)N(R6)-,稠合杂双环基-C(=O)N(R6)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)O-,螺杂双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)O-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基-C(=O)N(R6)-,螺杂双环基-C(=O)N(R6)-,R7R6N-,-C(=O)NR6R7,-OC(=O)NR6R7,-OC(=O)OR6,-N(R6)C(=O)NR6R7,-N(R6)C(=O)OR7,-N(R6)C(=O)-R7,R6R7N-S(=O)t-,R6S(=O)t-,R6S(=O)tN(R7)-,R7R6N-烷基,R6S(=O)t-烷基,R6R7N-C(=O)-烷基,R7R6N-烷氧基,R6S(=O)t-烷氧基,R6R7N-C(=O)-烷氧基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR8,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R6)-,-OC(=O)N(R6)-,-OC(=O)-,-N(R6)C(=O)N(R6)-,-(R6)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R6)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4;或者其中芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R2,R3,R5各自独立的为氢,氘,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(=O)-,稠合杂双环基-C(=O)-,稠合双环基氨基-C(=O)-,稠合杂双环基氨基-C(=O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(=O)-,螺杂双环基-C(=O)-,螺双环基氨基-C(=O)-,螺杂双环基氨基-C(=O)-,-C(=O)NR6R7,R6R7N-S(=O)t-,R6S(=O)t-,R7R6N-烷基,R6S(=O)t-烷基,R6R7N-C(=O)-烷基,芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR8,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R6)-,-OC(=O)N(R6)-,-OC(=O)-,-N(R6)C(=O)N(R6)-,-(R6)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R6)-;t是l或2;p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中的芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,杂芳基,碳环基,杂环基的取代基取代;R8可以相同或不同,各自独立的为氢,R6R7NC(=O)-,R6OC(=O)-,R6C(=O)-,R6R7NS(=O)-,R6OS(=O)-,R6S(=O)-,R6R7NS(=O)2-,R6OS(=O)2-,R6S(=O)2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基;各R6和R7独立的为氢,氘,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基;当R6和R7连在同一个氮原子上,R6,R7和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环;上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子;上述R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C=O),氧代(=O),硫代(=S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。2.根据权利要求1所述化合物,其为通式III-VI所示的化合物,或通式III-VI所示化合物的立体异构体几何异构体、互变异构体、氮氧化物、消旋体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：，其中T1,T2,T3,T4各自独立的为CR1或N,其中T1,T2,T3,T4至多有两个可以含N;V1,V2,V3,V4各自独立的为CR4,NR9,O或S;Y为O或NR5;X1,X2,X3,X4,X5各自独立的为CR4或N;“”表示单键或不存在;各R1,R2,R3,R4,R5,R9如下所示：各R1,R4可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R7R6N-,-C(=O)NR6R7,-OC(=O)NR6R7,-OC(=O)OR6,-N(R6)C(=O)NR6R7,-N(R6)C(=O)OR7,-N(R6)C(=O)-R7,R6R7N-S(=O)t-,R6S(=O)t-,R6S(=O)tN(R7)-,R7R6N-C1-C6烷基,R6S(=O)t-C1-C6烷基,R6R7N-C(=O)-C1-C6烷基,R7R6N-C1-C6烷氧基,R6S(=O)t-C1-C6烷氧基,R6R7N-C(=O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C10环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-,其中G是O,S,NR8,S(=O),S(=O)2,C(=O),-C(=O)N(R6)-,-OC(=O)N(R6)-,-OC(=O)-,-N(R6)C(=O)N(R6)-,-(R6)N-S(=O)t-,-OS(=O)t-,或-OS(=O)tN(R6)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C5-C12杂芳基-(CH2)p-G-(CH2)m-,C4-C12杂环基-(CH2)p-G-(CH2)m-,或C3-C1环烷基-(CH2)p-G-(CH2)m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;R2,R3,R5,R9为H,D,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷基酰基,C1-C20羟基烷酰基,C1-C20卤代烷酰基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基,C2-C8炔基,C2-C8炔基烷酰基,C6-C10芳基,C6-C10芳酰基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳酰基,C4-C12杂环基烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C5-C12稠合双环基,C5-C12稠合杂双环基,-C(=O)NR6R7,R6R7N-S(=O)t-,R6S(=O)t-,R7R6N-C1-C6烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵长伦，牟晓凤，魏美燕，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东,37
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