一种多载药点、高载药配基药物偶联物制造技术

本发明专利技术公开了一种多载药点、高载药配基药物偶联物，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构，其具备高载量、高药效、低毒、低风险特征，尤其可用于连接低毒性药物分子，从而扩展治疗窗口。进一步的，本发明专利技术提供的抗体偶联药物分子，因其多载药点和高载量特征，使得抗体偶联药物可以携带大量低毒性药物分子，不依赖抗体靶向作用和高毒性药物仍达到治疗效果。TM‑{R2‑PEG1‑[R1‑PEG2‑(R3‑A’‑D)n]m}l(Ⅰ)。

A multi drug point and high loading ligand drug conjugate

The invention discloses a multi-drug-loading point and high-drug-loading ligand drug conjugate. The ligand drug conjugate has the structure shown in General Formula I, and has the characteristics of high loading, high drug efficiency, low toxicity and low risk. It can be especially used to connect low toxic drug molecules, thereby expanding the therapeutic window. Further, the antibody-coupled drug molecule provided by the present invention can carry a large number of low toxic drug molecules, and still achieve therapeutic effect independent of antibody targeting and high toxic drugs because of its multi-loading point and high loading characteristics. TM, {R2, PEG1, [R1, PEG2, R3 (R3 A A D) n]m}l (I).

【技术实现步骤摘要】
一种多载药点、高载药配基药物偶联物
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种多载药点、高载药配基药物偶联物及其药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
抗体偶联药物(Antibody-DrugConjugates，ADC)是单克隆抗体(MonoclonalAntibody，mAb)通过连接子与具有生物学活性的小分子药物的偶联产物，利用抗体可特异性识别肿瘤细胞的特性，可“精确”地把小分子药物运送到肿瘤细胞，在提高肿瘤部位药物浓度同时降低了正常组织、器官的药物浓度，达到高效低毒的抗肿瘤效果。美国FDA于2000年批准了首个抗体偶联药物gemtuzumabozogamicin尽管该药由于安全隐患等原因在10年后被撤市，但是美国FDA和欧洲药物管理局于2011年批准brentuximabvedotin(SGN-35，)用于治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤，2013年批准trastuzumabemtansine(T-DMI，)用于治疗HER-2阳性乳腺癌，2个ADC均在临床上取得了令人振奋的治疗效果。目前，在临床研究阶段的ADCs达50多种，ADCs已成为一类重要的新型抗肿瘤药物。尽管ADC新药的开发已经获得前所未有的成功，技术上仍然有待进一步优化。ADC中偶联剂大多是短链的刚性疏水分子，这对于药物本身的水溶性与免疫原性也存在一定的影响。另外，ADC中大多数药物都是疏水性的，这样将疏水性药物与抗体连接后，可能会产生因聚集而产生的问题。聚集体不溶解，进而影响抗体载药量。有研究表明ADC聚集体在肝脏蓄积，引发肝毒性(JarvisLM,JarvisLM.RethinkingAntibody-DrugConjugates[J].Chem.eng.news,2013,90(25).)。最后，生物制品的蛋白聚集一般会引发免疫原性(JoubertMK,HokomM,EakinC,etal.HighlyAggregatedAntibodyTherapeuticsCanEnhancetheinVitroInnateandLate-stageT-cellImmuneResponses[J].JournalofBiologicalChemistry,2012,287(30):25266-25279.)。专利文献CN201510160703.5公开了一种抗体偶联药物，所述抗体偶联药物由异端双官能团聚乙二醇共价偶联药物分子和Fab，片段得到，虽然上述抗体偶联物载药点确定、载药比明确，但载药点较少，不利于提高整个偶联物的载药量。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人通过在配基药物偶联物中使用PEG连接子，能够达到掩盖药物或偶联剂的疏水性，避免偶联物聚集沉淀，且载药点多，从而使得偶联物可以携带更多的药物，并保持与低药物载量偶联物一致的药代动力学等其它特征。此外，因配基优选抗体类分子，与长效PEG-Drug比较，配基药物偶联物半衰期明显优于PEG-Drug，提供了另一种长效载体选择。本专利技术一方面提供了一种配基药物偶联物，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构：TM-{R2-PEG1-[R1-PEG2-(R3-A’-D)n]m}l(Ⅰ)其中，TM为配基单元；PEG1和PEG2为相同或不同的聚乙二醇残基；l为11-500的整数；m为1-7的整数；n为1-7的整数；A’为视情况存在的间隔物；R1为连接PEG1和PEG2的连接单元；R2为连接配基单元与PEG1的偶联单元；R3为连接PEG2和间隔物A’或药物的连接单元；D为药物。式Ⅰ中，l为11-500的整数(如11、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500)，优选的，l为11-100的整数，更优选的，l为11-50。当l为11时，配基单元的任意11个连接位点分别与PEG连接子相连。在本专利技术实施方式中，一个PEG连接子能够偶联1～49个药物分子。例如，当m为1，n为1时，偶联1个药物分子；当m为1，n为2时，偶联2个药物分子；当m为2，n为2时，偶联4个药物分子；当m为2，n为3时，偶联6个药物分子；当m为3，n为3时，偶联9个药物分子；当m为3，n为7时，偶联21个药物分子；当m为7，n为7时，偶联49个药物分子。当所述配基药物偶联物中存在2个PEG连接子时，能够偶联2～98个药物分子。当存在3个PEG连接子时，所述配基药物偶联物能够偶联3～147个药物分子，以此类推，本专利技术的配基药物偶联物的载药点较多，可大大提高载药量。式Ⅰ中，m为1、2、3、4、5、6或7。在本专利技术的一个实施例中，所述m为1、3、5或7。在本专利技术的一个优选实施例中，所述m为1或3。式Ⅰ中，n为1、2、3、4、5、6或7。在本专利技术的一个实施例中，所述n为1、3、5或7。在本专利技术的一个优选实施例中，所述n为1或3。在本专利技术实施方式中，所述的配基药物偶联物中，所述TM配基单元为疾病靶向单元，优选的，所述疾病靶向单元为抗体，其中所述抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体，优选为单克隆抗体；在本专利技术中，抗体的形式可选自：嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体、可与抗原结合的抗体片段(Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2)、亚片段(单链构建体)或者抗体Fc融合蛋白等。本专利技术一具体实施方式中，优选的，所述单克隆抗体对癌症、恶性细胞、感染性生物或自身免疫性疾病相关的抗原或其表位是反应性的。本专利技术一具体实施方式中，优选的，所述单克隆抗体选自：抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗PMSA抗体、抗VEGFR抗体、抗CD30抗体、抗CD22抗体、抗CD56抗体、抗CD29抗体、抗GPNMB抗体、抗CD138抗体、抗CD74抗体、抗ENPP3抗体、抗Nectin-4抗体、抗EGFRⅧ抗体、抗SLC44A4抗体、抗mesothelin抗体(抗间皮素抗体)、抗ET8R抗体、抗CD37抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD70抗体、抗MUC16抗体、抗CD79b抗体、抗MUC16抗体和抗Muc1抗体。在本专利技术的一个实施例中，所述单克隆抗体为抗HER2抗体。在本专利技术的一个优选实施例中，所述抗HER2抗体为重组抗HER2人源化单克隆抗体。本专利技术一具体实施方式中，优选的，所述抗原选自：HER-2/neu、碳酸酐酶Ⅸ、B7、CCCL19、CCCL21、CSAp、BrE3、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CEACAM5、CEACAM-6、甲胎蛋白(AFP)、VEGF、ED-B纤连蛋白、EGP-1、EGP-2、EGF受体(ErbB1)、ErbB2、ErbB3、因子H、FHL-1、Flt-3、叶酸受体、Ga733、GROB、HMGB-1、缺氧诱导因子(HIF)、HM1.24、胰岛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构：TM‑{R2‑PEG1‑[R1‑PEG2‑(R3‑A’‑D)n]m}l(Ⅰ)其中，TM为配基单元；PEG1和PEG2为相同或不同的聚乙二醇残基；l为11‑500的整数；m为1‑7的整数；n为1‑7的整数；A’为视情况存在的间隔物；R1为连接PEG1和PEG2的连接单元；R2为连接配基单元与PEG1的偶联单元；R3为连接PEG2和间隔物A’或药物的连接单元；D为药物。

【技术特征摘要】
1.一种配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述配基药物偶联物具有通式Ⅰ所示的结构：TM-{R2-PEG1-[R1-PEG2-(R3-A’-D)n]m}l(Ⅰ)其中，TM为配基单元；PEG1和PEG2为相同或不同的聚乙二醇残基；l为11-500的整数；m为1-7的整数；n为1-7的整数；A’为视情况存在的间隔物；R1为连接PEG1和PEG2的连接单元；R2为连接配基单元与PEG1的偶联单元；R3为连接PEG2和间隔物A’或药物的连接单元；D为药物。2.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述TM配基单元选自单克隆抗体、多克隆抗体；优选的，所述单克隆抗体选自：抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗PMSA抗体、抗VEGFR抗体、抗CD30抗体、抗CD22抗体、抗CD56抗体、抗CD29抗体、抗GPNMB抗体、抗CD138抗体、抗CD74抗体、抗ENPP3抗体、抗Nectin-4抗体、抗EGFRⅧ抗体、抗SLC44A4抗体、抗mesothelin抗体、抗ET8R抗体、抗CD37抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD70抗体、抗MUC16抗体、抗CD79b抗体、抗MUC16抗体和抗Muc1抗体。3.如权利要求2所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述单克隆抗体为抗HER2抗体，优选的，所述抗HER2抗体为重组抗HER2人源化单克隆抗体。4.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A’间隔物选自：碳酸酯残基、氨基酸酯残基、β-葡糖甘酸残基或一个或多个相同或不同的氨基酸残基或其衍生物中的一种或多种；所述氨基酸选自：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸中的一种或多种；或，A’为单键。5.如权利要求4所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A’选自：单键、甘氨酸酯键、碳酸酯残基、β-葡糖甘酸残基、缬氨酸残基、甘氨酸残基、天冬氨酸-缬氨酸残基、谷氨酸-缬氨酸残基中的一种或多种。6.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1具有-B-A结构，其中，A选自：-(CH2)i-、-(CH2)iO-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-(CH2)iNHCO-、-O(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-中一种或多种的组合，i为0-10的整数；B为硫醇反应性的，且反应的活性端基独立地选自：巯基、巯基反应性基团；所述巯基反应性基团选自：马来酰亚胺基、戊二酸基、乙烯砜基、卤代乙酰胺基、二硫化吡啶基、硫代磺酸酯基、乙烯亚胺、氮丙啶基、氨基磺酰基；或，所述B通过点击反应获得，且发生点击反应的活性端基为叠氮基和炔基。7.如权利要求6所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A具有如下结构：-CH2CH2NHCOCH2CH2-；和/或，所述B具有如下结构：8.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自：-(CH2)i-、-(CH2)iNH-、-(CH2)iCO-、-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-(CH2)iNHCO-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-、-(CH2)iCONH-，i为0-10的整数。9.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3选自：-(CH2)iOCOO-、-(CH2)iOCONH-、-(CH2)iNHCONH-、-(CH2)iNHCO-、-OC(CH2)iCOO-、-(CH2)iCOO-和-(CH2)iCONH-、-(CH2)iCO-，i为0-10的整数。10.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，l为11-100的整数；和/或，m为1、3、5或7；和/或，n为1、3、5或7。11.如权利要求1所述的配基药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋艳萍，杜景辉，王雷敏，汪进良，林美娜，冯泽旺，赵宣，
申请(专利权)人：北京键凯科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11