一种枸橼酸托法替布的制备方法技术

本发明专利技术提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括脱盐酸、酰胺化反应、成盐等步骤，所述的制备方法成本低廉，操作简便，获得产物纯度高，适用于工业化大生产。

Preparation method of tufa of citric acid

The present invention provides a preparation method of tropoteb citrate, including dehydrochloric acid, amidation reaction, salt formation and other steps. The preparation method has low cost, simple operation, high purity of product and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸托法替布的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及到一种枸橼酸托法替布的制备方法。
技术介绍
枸橼酸托法替布(Tofacitinibcitrate)，化学名称为3-(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-1-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧化丙腈枸橼酸盐(1：1)，分子式：C16H20N6O·C6H8O7，分子量：504.5，CAS：540737-29-9。性状为白色至类白色结晶性粉末，易溶于二甲基亚砜，略溶于0.1mol/L盐酸，微溶于水和甲醇，在乙腈中几乎不溶。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部位。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂枸橼酸托法替布用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。FDA表示，中至重度的类风湿关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨喋呤中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药枸橼酸托法替布(商品名：XELJANE)。枸橼酸托法替布可单用，也可与甲氨喋呤及其他特定的标准治疗药物合用。此外，该药还适用于银屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生异常综合征、强直性脊柱炎、移植排斥等的治疗。类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，人体免疫系统错误地攻击健康组织，从而引起关节及周围组织炎症，导致疼痛、肿胀、僵硬和关节功能丧失。通常在细菌和病毒由体外入侵，攻击关节膜免疫系统时发生。该病多侵犯手、腕、足等小关节，呈慢性过程，发作与缓解交替。类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于20～50岁青壮年居多，且存在明显的性别差异，女性发病率为男性的2～3倍，且女性发病随年龄的增加而增多，发病高峰为45岁左右。我国发病率在0.32％～0.36％，全球发病率为0.5％～1.0％。按此发病率推算，我国患类风湿关节炎的人数已超过450万。类风湿关节炎的危害很大，如不及时治疗，75％的类风湿关节炎患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达80％的患者在患病20年后出现残疾；有工作能力的患者中，有1/3的患者在发病之后2年内丧失劳动能力。相关调研数据显示，目前国内只有约44％的类风湿关节炎患者得到规范治疗，近60％的患者没有得到很好的治疗，或者完全没有接受过DMARDs抗风湿病药物治疗，最后导致身体残废。托法替布是FDA批准用于治疗类风湿关节炎的首个JAK抑制剂，也是10年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服改善病情抗风湿药，更是唯一一款被纳入《美国风湿病学会2015年类风湿关节炎治疗指南》的JAK抑制剂。与其他传统抗风湿药相比具有绝对优势：口服，疗效好，用药费用少，首创药物(新选择)，它不仅仅是缓解症状，而且还能减缓或停止疾病的损害进展。其临床治疗效果也与生物类DMARDs药物如阿达木单抗等媲美。但是目前制备枸橼酸托法替布主要采用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸或其酯类化合物在碱性催化条件下一步反应制备托法替布，文献报道该制备方法的收率均低于60％，且反应时间长，形成副产物较多，需要柱层析纯化，不利于工业化生产；更需引起注意的是，使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰乙酸酯类化合物一步反应制备托法替布的合成路线已得到国际和国内专利保护，妨碍了今后枸橼酸托法替布的国内工业化生产。并且纯度为95％的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺在市场上的售价高达3900元/g，价格昂贵，难以满足工业化大规模生产的要求。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～4h；c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰基乙酰化试剂的物质的量之比为1：2.6～4。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤b中所述的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃中的任一种；步骤b中所述的氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯、氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯中的任一种。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤b中所述的弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的任一种，所用的弱碱性无机盐水溶液的浓度为1～5wt％。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1.2：1.2：2.8。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.05～1.15：1.1～1.3；所述的乙腈与纯化水的体积比为1：1～4。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的枸橼酸托法替布的制备方法还包括步骤d.重结晶精制。作为本专利技术一种优选的技术方案，步骤d中所述的重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、正丁醇、丙酮中的任一种或多种。本专利技术的第二个方面提供了一种药物制剂，包括所述的枸橼酸托法替布的制备方法制备得到的枸橼本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：a.将N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺；b.N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和N,N‑二异丙基乙胺的混合物，其中N‑甲基‑N‑[(3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑和N,N‑二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～4h；c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。...

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～4h；c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3。3.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔宁，郝志海，张允，刘海岷，郭超，任世平，王翠翠，仇渡先，
申请(专利权)人：山东科兴生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37