一种阿齐沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿齐沙坦的制备方法，具有较好的收率，以及较高的纯度。不需要采用多次精制或者采用柱层析的方法，也不会导致最终的收率降低。本申请所提供的制备路线，能够有效降低杂质A和杂质B的含量，也减少了精制的次数，使得收率也得到了提高。

A new preparation method of Aki Chatain

The invention relates to a novel preparation method of azisartan, which has good yield and high purity. There is no need for multiple refining or column chromatography, and the final yield will not be reduced. The preparation route provided in the present application can effectively reduce the content of impurity A and B, reduce the number of refining, and improve the yield.

【技术实现步骤摘要】
一种阿齐沙坦的新型制备方法
本专利技术涉及阿齐沙坦制备领域，具体涉及一种阿齐沙坦的新型制备方法。
技术介绍
阿齐沙坦(Azilsartan,TAK-536)为日本武田制药公司(Takeda)研发。中文化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，分子式为C25H20N4O5。具有20mg和40mg两种剂量规格，商品名为它作为新一代的血管紧张素II受体阻断剂，可单独使用或与其它降血压药物共同使用，被视作武田公司早先上市的坎地沙坦酯的下一代产品，相对于洛沙坦及奥美沙坦酯等其他沙坦类药物，有更高效的降压效果，并且在合成及代谢方面，也具有更加优良的性质，口服生物利用度更好。现有技术CN1064044C、CN1067890A均公开了关于阿齐沙坦的制备方法，其反应过程所得到的产物收率较低，也会含有一些难以去除的杂质。
技术实现思路
为了解决现有技术问题，本专利技术提供一种阿齐沙坦的新型制备方法，包含如下步骤：(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，加热，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，搅拌，降温，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，加热回流，反应结束后，冷却，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；(4)将中间体3、0.4NNaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，过滤，得到滤饼；(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为7，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。在一些实施方式中，所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。在一些实施方式中，所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。在一些实施方式中，所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。在一些实施方式中，所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。在一些实施方式中，所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。在一些实施方式中，所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。在一些实施方式中，所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。在一些实施方式中，所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。在一些实施方式中，所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.2-1.3。具体实施方式参选以下本专利技术的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本专利技术的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本专利技术并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本专利技术不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。此外，本专利技术要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。本专利技术中，所述的初始原料的结构式为：中间体1的结构式为：中间体2的结构式为：中间体3的结构式为：全球1/3的成年人患有高血压，我国的高血压患病率达33.5％，呈逐年上升，但知晓率还未及50％。虽然专利药到期、价格相对便宜的仿制药涌入一时使得整体市场增速放缓，但显而易见，市场巨大的经济效益仍然诱人。目前，沙坦类产品由于其产品本身的优势，目前大有挤压国内其他抗高血压药物市场的趋势，这种趋势非常明显，2009年钙拮抗剂占有39.82％的市场，虽有所下滑仍高居榜首。而沙坦类药物的市场份额则从2005年的15.12％快速攀升到2009年的31.74％。另一方面沙坦类产品的生命周期很长，如诺华公司的缬沙坦，早在2001年，仅在美国市场的销售就达到11.13亿美元，而到2010年缬沙坦的销量还排在第18位，销售额为14亿美元，同时缬沙坦+二氢氯噻嗪的复方制剂，也排到第23位，销售额为13亿美元。阿齐沙坦属于新一代的AT1受体拮抗剂，临床研究显示：较奥美沙坦与坎地沙坦降压作用更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，加热，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，搅拌，降温，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，加热回流，反应结束后，冷却，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N‑二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30‑45min，过滤，得到滤饼；(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为7，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。...

【技术特征摘要】
1.一种阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，包含如下步骤：(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，加热，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，搅拌，降温，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，加热回流，反应结束后，冷却，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；(4)将中间体3、0.4NNaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，过滤，得到滤饼；(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为7，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h...

【专利技术属性】
技术研发人员：王翠翠，郝志海，张允，仇渡先，崔宁，宋先显，郭超，
申请(专利权)人：山东科兴生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37