一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法技术

本发明专利技术提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，经过醚化、水解、缩合、精制反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的替诺福韦二吡呋酯。

Preparation of tenofovir two pirofuroxime

The present invention provides a preparation method of tenofovir dipyridamole ester. Tenofovir dipyridamole ester with high yield, easy purification and suitable for industrialized mass production is obtained by etherification, hydrolysis, condensation and refining reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体地，本专利技术涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
技术介绍
替诺福韦是一种核苷酸类抗病毒药，是5’-单磷酸腺苷的类似物，但口服吸收较差，几乎不经胃肠道吸收。替诺福韦酯是其酯类前药，成酯后具有水溶性，提高了口服吸收和细胞对其的摄取。替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但具有耐受性好、停药反跳率低、肾毒性小等特点。慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，其发病病原为乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿期肝硬化和HCC。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群乙肝病毒表面抗原(HBVsurfaceantigen，HBsAg)携带率为7.18％，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96％。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。全国每年死于与乙型肝炎相关肝病约30万例。我国是HBV感染高流行区，面临HBV感染的严重威胁。慢性乙型肝炎给国家带来了沉重的经济负担。据一项疾病经济学研究，对我国各类乙型肝炎患者的每年平均医疗费用作了统计，发现慢性乙型肝炎患者每年的直接和间接医疗费用为20,477元，代偿性肝硬化患者是36,323元，而失代偿肝硬化和肝细胞癌患者分别高达36,757元和38,267元。按此计算，我国每年因慢性乙型肝炎(包括肝硬化、肝癌)直接经济损失约9,000亿人民币。目前FDA批准的用于治疗CHB的抗病毒治疗药物要包括干扰素类和核苷(酸)类似物。相比干扰素类药物，核苷(酸)类似物具有口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者等优点，被广泛使用。现有的核苷(酸)类似物(恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦和替比夫定)耐药性十分严重，而富马酸替诺福韦二吡呋酯的出现解决了这一难题。查阅大量文献得知，富马酸替诺福韦二吡呋酯由关键中间体替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯缩合，再与富马酸成盐得到。与富马酸成盐的目的一方面是为了提高产品的吸收率，另外一方面是为了重结晶中获取更高的产率。替诺福韦二吡呋酯是富马酸替诺福韦二吡呋酯的中间体，其产品的纯度和产率直接影响着富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和产率。针对上述情况，本专利技术提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以满足替诺福韦二吡呋酯高产率、高纯度的要求。
技术实现思路
本专利技术提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；S04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，即可制备得到替诺福韦二吡呋酯精品。作为本专利技术的一种实施方式，所述S03中替诺福韦预处理是指将替诺福韦和基体进行自组装。作为本专利技术的一种实施方式，所述基体为改性硅胶。作为本专利技术的一种实施方式，所述S04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯粗品精制品。作为本专利技术的一种实施方式，所述S04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)。作为本专利技术的一种实施方式，所述S01的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20L。作为本专利技术的一种实施方式，所述S01中的投量比为(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20L。作为本专利技术的一种实施方式，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：NMP为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16L。作为本专利技术的一种实施方式，所述S03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：NMP为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16L。作为本专利技术的一种实施方式，所述S04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12。参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1：反应一的制备工艺流程图。图2：反应二的制备工艺流程图。图3：反应三的制备工艺流程图。具体实施方式参选以下本专利技术的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本专利技术的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S01醚化：在反应釜中依次加入(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤、N‑甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)‑9‑(2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N‑甲基吡咯烷酮溶液；S02水解：(R)‑9‑(2‑膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N‑甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N‑甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的N‑甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；S04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，即可制备得到替诺福韦二吡呋酯精品。...

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：S01醚化：在反应釜中依次加入(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20L二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％NaOH溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；S03缩合：将S02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的N-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；S04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，即可制备得到替诺福韦二吡呋酯精品。2.权利要求1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述S03中替诺福韦粗品预处理是指将替诺福韦粗品和基体进行自组装。3.权利要求2所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述基体为改性硅胶。4.权利要求1所述的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝志海，王翠翠，路福新，郭超，王君，张允，仇渡先，崔宁，
申请(专利权)人：山东科兴生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37