一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，通过酯化反应、卤代反应、缩合反应、精制、成盐反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。

Preparation of tenofovir fumarate Ella Phenolamine

The present invention provides a preparation method of tenofovir alaphenamine fumarate, which can be obtained by esterification reaction, halogenation reaction, condensation reaction, refining and salt forming reaction with high yield, easy purification and is suitable for industrial mass production of tenofovir alaphenamine fumarate.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体地，本专利技术涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦艾拉酚胺于2016年11月在美国上市，用于治疗慢性乙型肝炎(HBV)成人感染者；2016年12月在日本获准上市，适应症为抑制慢性乙肝患者的病毒复制，这些患者表现有乙肝病毒复制活动和肝功能异常；2017年1月在欧盟28个成员国以及挪威和冰岛获准上市，用于慢性乙型肝炎(HBV)成人和青少年(年龄≥12岁且体重≥35公斤)感染者。富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate，TAF)化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是替诺福韦的异丙基丙氨酰酯前药，乙肝病毒核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。TAF作为亲脂性化合物，可通过被动扩散和肝转运酶摄取的方式，进入到肝细胞内，在肝内主要被羧酸酯酶(1CES1)水解为替诺福韦(腺苷5’单磷酸盐的无环核苷磷酸盐类似物)，随后在细胞内被激酶磷酸化激活为药理活性成分替诺福韦双磷酸盐，通过直接竞争性地与HBV逆转录酶结合，嵌入到病毒DNA中，使DNA链终止，从而抑制乙肝病毒的复制。专利CN201510206002中对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯水解为单苯酯，反应过程控制难，易于两个苯酯均脱掉成替诺福韦；且腺嘌呤上氨基也有发生酯化反应的可能，导致反应收率不高。专利CN201610898090中的化学纯度达到99.9％，光学纯度达到99.9％，非对映异构体杂质低于0.1％以下，但工业化生产时需要多次乙腈重结晶才能得到化学纯度及光学纯99.9％。多次乙腈结晶过程导致得率降低，有毒试剂乙腈大量使用。专利WO2012053917(US20130316970)中苄氧基的脱保护需加入铑试剂或其他贵金属，氢化脱保护。对设备要求高，收率也偏低。专利CN107522743中富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要多次精制才能使提高化学纯度，存在难于提纯的技术难点，且多次精制影响产品收率。因此，针对上述问题，本专利技术提供一种产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：(6-10)：3：8：7。在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述酰化剂选自氯化亚砜、三溴化磷、液溴、NBS、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、三氯化铝中一种。在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿中一种或多种。在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：(2-5)；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)：(6-10)。在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：(1-3.6)：(1-4)；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(7-12)：(0.1-1)。在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)。在一种实施方式中，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：(0.3-0.7)；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(10-15)；所述第四有机溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、丙醇中一种。参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。具体实施方式参选以下本专利技术的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本专利技术的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)‑替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60‑80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2‑3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF‑1；(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF‑1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70‑80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF‑2与二氯甲烷的混合液；(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF‑2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1‑3h，搅拌至体系澄清，降温10‑15℃，保温1‑3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF‑3粗品；(4)精制：向反应器中加入THF、TAF‑3粗品、4‑二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5‑1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1‑3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF‑3精制品；(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF‑3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1‑3h，降温至0‑5℃，保温1‑3h，过滤，0‑5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。...

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。2.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝志海，仇渡先，张允，王翠翠，崔宁，
申请(专利权)人：山东科兴生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37