作为TLR7和TLR8激动剂的PEG化的咪唑并喹啉类制造技术

本发明专利技术提供了作为TLR7和TLR8激动剂的新型磷酸脂化的咪唑并喹啉类、药物组合物、治疗用途及其制备方法。

PEG imidazo quinoline derivatives as TLR7 and TLR8 agonists

The present invention provides novel phosphatized imidazoquinolines, pharmaceutical compositions, therapeutic uses and preparation methods as TLR7 and TLR8 agonists.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TLR7和TLR8激动剂的PEG化的咪唑并喹啉类关于联邦资助研究的声明这项工作得到了NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases(NIAID)的部分支持，合同号为HHSN272200900036C(与CorixaCorporationd/b/aGlaxoSmithKlineBiologicalsSA签署)。专利技术背景本专利技术涉及toll样受体7（TLR7）和toll样受体8（TLR8）激动剂。更具体地说，本专利技术涉及可用作TLR7和/或TLR8激动剂的化合物，可用作佐剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂以及其治疗用途。微生物疫苗的精制和简化以及合成和重组亚单位抗原用于提高疫苗的可制造性和安全性导致疫苗效能的下降。这引起了对佐剂与抗原共同给药以增强疫苗活性以及合成和重组表位的弱免疫原性的研究。佐剂是增强针对疫苗抗原的体液和/或细胞介导免疫应答的添加物。但是，由于免疫系统功能所涉及分子机制的复杂性质，疫苗佐剂的设计历史上是困难的。虽然长久以来已知添加微生物组分以增强适应性免疫应答，但是最近才表明，免疫监视所涉及细胞(例如上皮细胞和树突细胞)上的Toll样受体(TLR)通过所谓“病原相关模式”或PAMP结合许多的这些微生物产品。许多疫苗佐剂和独立的免疫调节剂似乎与TLR家族成员相互作用。已鉴定的10种已知人TLR中，5种与细菌组分识别有关(TLR1、2、4、5、6)，4种其它的(TLR3、7、8、9)似乎被限制在胞质小室中并与病毒RNA(TLR3、7、8)和去甲基化DNA(TLR9)的检测有关(Iwasaki,A.,NatImmunol2004,5,987)。TLR的活化调节胞内信号转导途径，并通过与胞内衔接分子如MyD88、TRIF、TIRAP和TRAM的相互作用引起基因表达(Akira,S.NatRevImmunol2004,4,499;Takeda,K.SeminImmunol2004,16,3)。这些衔接分子可有差别地调节炎症细胞因子/趋化因子和I型干扰素(IFN-α/β)(可引起优先增强抗原特异性体液和细胞介导免疫应答)的表达(Zughaier,S.InfectImmun2005,73,2940)。体液免疫是防御细菌病原体的主线，但是在病毒疾病和癌症情况下，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的诱导似乎对保护性免疫是决定性的。目前，一组称为明矾的铝盐是人疫苗所用的主要佐剂。但是明矾通常只增强体液(Th2)免疫，并由于通过其它途径(例如皮下或皮内接种引起肉芽肿)的局部毒性而一般肌内使用(Aguilar,J.Vaccine2007,25,3752)。明矾的其它潜在副作用包括增加IgE产生、变应原性和神经毒性。因此，需要新的安全有效的疫苗佐剂，其能够刺激抗体和Th1型免疫应答，并与不同给药途径和抗原制剂兼容。在TLR7和TLR8活化的情况下，已识别了天然(富含U和/或G)病毒ssRNA配体的几个不同类小分子模拟物。它们包括主要与TLR7相互作用的某些与氧化鸟苷代谢物(氧代鸟苷)相关的抗病毒化合物(Heil,F.EurJImmunol2003,33,2987;Hemmi,2002)，以及结合TLR7和/或TLR8的腺嘌呤衍生物。这些化合物的免疫刺激能力归因于TLR/MyD88依赖性信号转导途径和细胞因子(包括IL-6以及I型(尤其干扰素-α)和II型干扰素)的产生。TLR7或TLR8活化引起上调树突细胞(DC)上的共刺激分子(例如CD-40、CD-80、CD-86)以及I类和II类MHC分子。DC是涉及T淋巴细胞吸收和呈递抗原的免疫系统的主要细胞。浆细胞样树突细胞(plasmacytoiddendriticcell,pDC)优先表达TLR7，是专职的干扰素-α生产细胞；而髓样树突细胞（mDC）表达TLR8。mDC上的TLR8活化引起优先产生促炎细胞因子如IL-12、TNF-α和IFN-γ以及细胞介导免疫(CMI)。已受到相当数量的关注的一类腺嘌呤衍生物是1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(IQ)类。当以乳膏形式局部施用时，发现该类咪喹莫德(imiquimod)(R847,S-26398)的原型成员有效对抗生殖乳头瘤病毒感染、光化性角化病和基底细胞癌。但是，咪喹莫德具有相当低的干扰素诱导活性，且口服和局部制剂均不无副作用。事实上，在利用咪喹莫德的丙型肝炎病毒(HCV)临床试验中报道了严重的副作用。TLR7激动剂的大的免疫“足迹”通常已引起对毒性的关注：由于毒性问题最近暂停了利用另一TLR7激动剂ANA-975(氧代鸟苷衍生物)的临床试验。作为丙型肝炎病毒（HCV）疾病的一线疗法，干扰素组合在降低病毒载量方面可以非常有效，并且在一些对象中消除病毒复制。然而，许多患者未能显示持续的病毒响应，并且在这些患者中病毒载量未被控制。此外，采用注射的干扰素的治疗可能与许多不良副作用有关，这些副作用显示会影响顺应性(DudleyT,O'DonnellK,HaydonG,MutimerD.Gut.,2006,55(9):1362-3)。施用能够刺激先天性免疫应答（包括I型干扰素和其它细胞因子的活化）的小分子化合物可以成为治疗或预防包括病毒感染在内的人类疾病的重要策略。这种类型的免疫调节策略有可能识别不仅可用于传染病而且可用于癌症(Krieg.Curr.Oncol.Rep.2004;6(2):88-95)、过敏性疾病(Moisanetal.,Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.2005;290(5):L987-95)、其它炎性病症如肠易激综合征(Rakoff-NahoumS.,Cell.2004,23;118(2):229-41)以及作为疫苗佐剂(Persingetal.TrendsMicrobiol.2002;10(10Suppl):S32-7)的化合物。IQ类TLR7/8配体的另一成员和咪喹莫德代谢物的衍生物是瑞喹莫德(resiquimod)。瑞喹莫德(R-848,S-28609)还以MyD88依赖性方式直接或间接地通过辅助分子活化巨噬细胞和DC中的TLR7，并上调DC中的共刺激分子和MHCI/II。但与咪喹莫德相比，更具效能和毒性的瑞喹莫德还是TLR8信号转导的配体，其引起CD4+调节(Treg)细胞功能的逆转。最近利用转染HEK293细胞显示，TLR7激动剂在产生IFN-α和IFN调节细胞因子方面更有效，而TLR8激动剂在诱导促炎细胞因子如TNF-α和IL-12方面更有效，表明TLR7活化可能对抗体应答(Th2型应答)更为重要，而TLR8活化可以促进CMI或Th1型免疫应答。然而如上所述，许多TLR7/8激动剂经常表现毒性、不稳定和/或具有非实质性免疫刺激作用。因此，发现和开发有效且安全的活化TLR7和/或TLR8的佐剂对通过帮助控制针对抗原的免疫应答大小、方向和持续时间来提高现有疫苗和新疫苗的功效和安全性是必要的。与识别细胞表面上的PAMP的TLR2和LTR4不同，TLR7/8PAMP在内体/溶酶体小室中被感知，并需要内体成熟。在天然和异生素(zenobiotic)TLR7/8配体如咪喹莫德和瑞喹莫德情况下，细胞吸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.14 US 62/2668801.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基C1-6烷氧基;其中所述C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基是支链或非支链的并任选地在末端被羟基、氨基、巯基、肼基、酰肼基、叠氮基、乙炔基、羧基或马来酰亚氨基取代;Z选自C2-C6烷基和C2-C6烯基，其中所述C2-C6烷基或C2-C6烯基是未被取代的或在末端被―(O―C2-C6烷基)l-6―取代;X是O或S;n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20;R2是H或直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24烷基，或直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24酰基;R3是直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24烷基或直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24酰基。2.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基是支链或非支链的并任选地在末端被羟基、氨基、巯基、肼基、酰肼基、叠氮基、乙炔基、羧基或马来酰亚氨基取代。3.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是正丁基。4.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是(CH2)2。5.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中X是O。6.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中n选自3或6。7.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24酰基。8.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是直链的或支链的、任选不饱和的C4-C24酰基。9.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是无支链的C16酰基(棕榈酰基、COC15H31)。10.前述权利要求任意一个中的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是无支链的C16酰基(棕榈酰基、COC15H31)。11.权利要求1的化合物，其中R1=正丁基;Z是(CH2)2;n选自3、6和9;R2是无支链的C16酰基(棕榈酰基、COC15H31)且R3是无支链的C16酰基(棕榈酰基、COC15H31)。12.选自以下的化合物4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-三乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-六乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-九乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;及其药学上可接受的盐。13.4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-三乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉或其药学上可接受的盐。14.4-氨基-1-[2-(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-六乙二醇-磷酸)乙基]-2-正丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉或其药学上可接受的盐。15.药物组合物，其包含根据权利要求1-14中的任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。16.用于治疗需要其的哺乳动物中的丙型肝炎病毒感染的方法，其包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1-14中的任一项的化合物。17.用于治疗需要其的哺乳动物中的基底细胞癌的方法，其包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1-14中的任一项的化合物。18.用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：HG巴青利，DA约翰逊，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE