富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：以替诺福韦和异丙基氯甲基碳酸酯(CMIC)为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；反应后的混合液经过滤、洗涤、提取、浓缩和结晶即得；得到的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸加入溶剂中溶解后反应，再经过滤、析晶和干燥得富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明专利技术的制备方法收率高，成本低；该工艺制备的产品晶型很好，99.8％过65目筛网，容易实现固液分离，残留溶剂也很容易达标，产品具有流动性，堆密度0.4g/ml以上，非常有利于口服固体制剂的吸收。

【技术实现步骤摘要】
富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenofovirDisoproxilFumarate,TDF)，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。其化学名称为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐，分子式为C19H30N5O10P·C4H4O4，结构式如下：富马酸替诺福韦二吡呋酯可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低，但感染人数在亚洲己位居第2位，且有逐年增长趋势，所以对抗艾滋病药物的需求会逐渐增大。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TNF)作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，需求量会明显增加。所以对富马酸替诺福韦二吡呋酯(TNF)合成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。专利CN101870713A以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯(式ⅩⅢ)为起始原料，制得HPA；然后再与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯(式Ⅷ)在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(式Ⅶ)；再经氢溴酸水解得到替诺福韦(PMPA)；后者在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯(式Ⅰ化合物)。此工艺是对美国吉利德科学专利CN200810083233.7的一种改进，成本降低，但仍会产生基因毒杂质K及大量替诺福韦单吡呋酯。USP标准明确规定，基因毒性杂质K含量不超过5ppm，富马酸替诺福韦二吡呋酯中替诺福韦单吡呋酯含量不超过1.0％。采用上述工艺方法，往往会导致最终产品杂质超标，且难以通过精制去除。专利CN101279987A中，公开了一种泰诺福韦生产工艺，得到的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，反应体系中物料混合不均一，导致原料(R)-1，2-丙二醇反应效果比较差，影响产品的收率和纯度，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的合成中，反应完全后直接加入溶剂进行析晶，导致本步的收率偏低。专利CN101574356A中，公开了一种泰诺福韦药用盐及其制剂，其中公开了以(R)-乳酸乙酯为起始原料合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线，该条路线合成反应条件比较温和，但是该路线用到保护和脱保护的工艺，增加合成路线的步骤，降低了最终富马酸替诺福韦二吡呋酯的总收率。现有合成技术中反应转化率偏低，其主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单酯化，然后继续反应成双酯，导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。且因为单取代产物大量存在，反应后处理也比较困难，产品质量较难保证。其次，现有合成方法获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯(TNF)中多含有较多的有机残留，需对富马酸替诺福韦二吡呋酯(TNF)进行精制，但现有的精制方法收率低，且精制方法成本较高，易产生副反应产物。因此开发一种新的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和收率，来满足工业化生产的需要。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，本专利技术的方法简化了操作步骤，避免了废水中含磷从而降低污水处理成本，且反应条件温和、转化率和纯度高。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：1)替诺福韦二吡呋酯的制备：以替诺福韦和异丙基氯甲基碳酸酯(CMIC)为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；2)替诺福韦二吡呋酯湿品的制备：步骤1)反应后的混合液经过滤、洗涤、提取、浓缩和结晶即得；3)富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备：将步骤2)得到的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸加入溶剂中溶解后反应，再经过滤、析晶和干燥得富马酸替诺福韦二吡呋酯。反应过程见以下反应式：由于替诺福韦二吡呋酯，不稳定易吸潮降解、熔点低，本专利技术的制备方法中直接用制备的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸反应，湿品不干燥减少了干燥过程产品的降解，直接在溶剂中与富马酸成盐得到全富马酸替诺福韦二吡呋酯，产品纯度高，无须后续再对产品进行精制。进一步，步骤1)中替诺福韦、CMIC和催化剂的摩尔比为0.279～0.418:1.442～1.835:0.791～1.186。作为一种优选，步骤1)中替诺福韦、CMIC和催化剂的摩尔比为0.295～0.372:1.442～1.735:0.926～1.186。作为一种优选，步骤1)中替诺福韦、CMIC和催化剂的摩尔比为0.348：1.638：0.988。进一步，步骤1)中的溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺、四甲基乙二胺的一种或多种。作为一种优选，步骤1)中的溶剂为二甲基乙酰胺(DMAc)。二甲基乙酰胺作为溶剂也能作为助催化剂，与传统有机溶剂相比，对产品质量和收率均有提高作用。进一步，步骤1)中的催化剂包括三乙胺二乙胺、二乙烯三胺的一种或多种。作为一种优选，步骤1)中的催化剂为三乙胺。使用三乙胺作催化剂反应条件温和产品破换小，转化率高，杂质少。进一步，步骤3)中替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸的摩尔比为0.223～0.357:0.372～0.477。作为一种优选，步骤3)中替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸的摩尔比为0.258～0.357:0.395～0.477。作为一种优选，步骤3)中替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸的摩尔比为0.279：0.419。进一步，步骤3)中溶剂包括异丙醇。作为一种优选，步骤3)中溶剂为异丙醇。进一步，步骤1)中反应的温度为50～60℃，反应的时间为5～10小时。作为一种优选，步骤1)中反应的温度为55℃，反应的时间为7小时。进一步，步骤2)中具体替诺福韦二吡呋酯湿品的制备为：步骤1)反应后的混合液降温至3～8℃后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液、洗液搅拌下加入3～8℃的纯化水，静置、分液，收集下层有机层，上层水层用二氯甲烷提取，合并有机层料液用纯化水洗涤后料液经浓缩后加入异丙醇和正己烷于25～35℃搅拌25～35min，然后降温至0℃养晶1～3h，过滤，得替诺福韦二吡呋酯湿品。步骤1)反应结束后加入二氯甲烷直接在水中萃灭、提取，操作简单、溶媒使用单一，减少产品损失，提高了收率。进一步，替诺福韦二吡呋酯湿品的制备中异丙醇和正己烷的质量比为1.5：1～2。作为一种优选，替诺福韦二吡呋酯湿品的制备中异丙醇和正己烷的质量比为1.5：1.8。进一步，步骤3)中具体富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备为：将步骤2)得到的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸加入溶剂中在50～60℃溶解后，溶清后过滤，滤液缓慢降温至35～40℃保温析晶1～3h后降温至0℃养晶1～3h，再经过滤、预冷的溶剂洗涤滤饼，得富马酸替诺福韦二吡呋酯湿品；控制温度45～55℃减压干燥6～12小时；得富马酸替诺福韦二吡呋酯。在制备过程中原料极易吸潮水分增加影响反应结果，本方法采用高温减压干燥除水减少了干燥剂(如五氧化二磷等)的使用、简化了操作步骤，避免了废水中含磷从而降低污水处理成本。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术的制备方法中直接以替诺福韦和异丙基氯甲基碳酸酯为原料制备的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸反应，湿品不干燥减少了干燥过程产品的降解，直接在溶剂中与富马酸成盐得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)替诺福韦二吡呋酯的制备：以替诺福韦和异丙基氯甲基碳酸酯(CMIC)为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；2)替诺福韦二吡呋酯湿品的制备：步骤1)反应后的混合液经过滤、洗涤、提取、浓缩和结晶即得；3)富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备：将步骤2)得到的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸加入溶剂中溶解后反应，再经过滤、析晶和干燥得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

【技术特征摘要】
1.富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)替诺福韦二吡呋酯的制备：以替诺福韦和异丙基氯甲基碳酸酯(CMIC)为原料，在溶剂和催化剂的存在下反应；2)替诺福韦二吡呋酯湿品的制备：步骤1)反应后的混合液经过滤、洗涤、提取、浓缩和结晶即得；3)富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备：将步骤2)得到的替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸加入溶剂中溶解后反应，再经过滤、析晶和干燥得富马酸替诺福韦二吡呋酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中替诺福韦、CMIC和催化剂的摩尔比为0.279～0.418:1.442～1.835:0.791～1.186。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的溶剂包括二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺、四甲基乙二胺的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的催化剂包括三乙胺、二乙胺、二乙烯三胺的一种或多种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中替诺福韦二吡呋酯湿品与富马酸的摩尔比为0.223～0.357:0.372～0.477。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪荣川，袁明华，罗开伟，徐飞，张闯，刘中权，
申请(专利权)人：福安药业集团重庆博圣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50