一种新的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新的化合物及其用途，还涉及该类化合物在制备抗病毒药物等方面的应用。

A new compound and its use

The invention relates to a new compound and its use, and also relates to the application of the compound in the preparation of antiviral drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种新的化合物及其用途
本专利技术涉及一种新的化合物及其用途，还涉及该类化合物在制备抗病毒药物等方面的应用。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus；abbr:HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus)，属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。HBV(乙型肝炎病毒)简称乙肝病毒。是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)。根据目前所知，HBV就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒(Dane)。1965年由丹娜发现。直径为42纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。我国的乙肝病毒感染率约60％-70％；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18％，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。HIV-1和HBV药物的研发一直以来都是药物研发的重点和热点之一。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人在研制新的HIV-1和HBV抗病毒药物的过程中，意外地发现一类新化合物，该类化合物出人意料地具有优异的抗HIV-1和HBV病毒活性。为了完成本专利技术的目的，本专利技术提供一种新的化合物及其用途，经过动物实验发现，该类新化合物在抗病毒药理实验中，效果显著。现有技术中未见对该类化合物的报道。该类新化合物为通式A1的化合物，药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其结构通式如：通式1：R1、R2相连以形成3-7元环烷基或含有选自N、O、S、Se的3-7元杂环基，或其氘化基团。R3为ZR5XR6或ZR6。R4为OH、SH、-NR7R8COOR9-OR10OCOOR11或-OR10OCOR11R5为C1-C40亚烷基、C1-C40取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚杂环基、取代亚杂环基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基或取代亚炔基。R6为C1-C40烷基、C1-C40取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。R7、R10分别为C1-C7亚烷基、C3-C7亚环烷基、C3-C7亚杂环基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。R8为氢、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。R9、R11分别为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。W、Z、X分别为O、S或Se。通过进一步优化，通式1可以优化为表1中各化学结构通式，其结构通式如下：表1：m＝1-39，n＝1-39。通过进一步优化，具体可以表示为表2中各化学结构式，其化学结构式如下：表2：部分新化合物的制备方法如下：新化合物N1的制备方法：新化合物N2的制备方法：新化合物N4的制备方法：新化合物N5的制备方法：新化合物N7的制备方法：新化合物N8的制备方法：新化合物N28的制备方法：新化合物N29的制备方法：新化合物M7的制备方法：本专利技术还提供上述新的化合物在制备抗病毒药物中的应用，本专利技术的化合物可用于治疗抗艾滋病病毒和/或抗乙肝病毒的药物。本专利技术采用细胞培养法测定了本专利技术化合物N1、N2、N4、N5、N7、N8的体外抗病毒活性和抗病毒谱，结果表明，本专利技术化合物对逆转录病毒HIV-1和HBV的抑制作用均较强。各化合物的活性测定结果抗HIV-1和抗HBV活性均强于替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。具体实施方式下面以实施例的方式对本专利技术做进一步的详细说明，给出本专利技术的实施细节，但是不应被认为是对本专利技术的限制。本专利技术的化合物抗病毒活性检测:实施例1：HIV活性测试将293T细胞按每孔6×104的密度加到24孔板上，用DMSO溶解待测化合物，并配制不同的浓度，于感染前15分钟加入细胞培养液中，DMSO溶剂作空白对照，再加入0.5ml病毒液(根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1-0.5ngp24/ml)。感染后48小时，去除上清液，每孔中加入50μl细胞裂解液(Promega)裂解细胞，再将20μl细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中(Promega)，用FB15荧光检测器(Sirius)仪器测定细胞荧光素酶的相对活性，以DMSO作对照，计算化合物对野生型HIV-1复制的半数抑制浓度。将对数生长期的293T细胞按8000～10000个/孔的细胞密度接种至96孔板中，每孔100ul，37℃，5％CO2培养箱中培养24h后，加入待测化合物，并以DMSO为空白对照(终浓度为0.1％)，37℃，5％CO2培养箱中继续培养44小时。向每孔中加入20μlMTS/PMS现配的混合液，37℃，5％CO2培养箱中继续培养4小时后显色。在酶联检测仪上，波长490nm和650nm处检测各孔的光吸收值(OD)，在Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)中检测板的突光,应用MicrosoftExcel和XLfit4.1软件求出CC50值。表1：合成化合物的抗HIV活性评价：序号测试化合物EC50(nM)CC50(nM)1N15.1〉1002N25.2〉1003N44.7〉1004N55.1〉1005N75.2〉1006N85.1〉1007替诺福韦艾拉酚胺(TAF)6.3〉100实验结果显示，新化合物都有很强的抗HIV活性。和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的抗HIV活性对比，化合物N1、N2、N4、N5、N7、N8都显示了更高的活性。实施例2：合成化合物的抗HBV活性评价：HepG22.2.15细胞(SELLS,PNAS,1987andSELLS,JV,1988)的染色体整合有完整的HBV基因组，并稳定表达病毒RNA，cccDNA和病毒蛋白质。此外，该细胞还向培养基中分泌成熟的乙肝病毒颗粒。通过qPCR量化病毒粒子DNA的方法可以测量病毒的复制。待测化合物用DMSO溶解为30mM的储存液并保存在-20℃。在96孔细胞培养板中加入每孔10,000个HepG22.2.15细胞，每孔200μL细胞培养基，在37℃,5％CO2细胞培养箱中培养3天至细胞长满。弃掉旧的培养基并加入200μL新鲜的检测培养基(5％FBS)。加入100％DMSO稀释的化合物1μL：稀释为不同的指定的测试浓度，在CO2培养箱中孵育10天，每隔一天(第2,4,6,8,10天)换一次液(5％FBS)，并加入新鲜配制浓度的化合物。在第11天每孔取150μL上清提取病毒DNA。细胞毒性检测板也进行类似处理：最高浓度是150μM。病毒基因组DNA的提取试剂盒为QIAamp96DNABloodKit。经过常规的离心和QPCR过程。用包含HBV基因组的质粒(病毒拷贝数:2*10E6,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征是，该化合物的结构通式如下：通式1：

【技术特征摘要】
1.一种新的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其特征是，该化合物的结构通式如下：通式1：R1、R2相连以形成3-7元环烷基或含有选自N、O、S、Se的3-7元杂环基；R3为ZR5XR6或ZR6；R4为OH、SH、-NR7R8COOR9-OR10OCOOR11或-OR10OCOR11R5为C1-C40亚烷基、C1-C40取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚杂环基、取代亚杂环基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基或取代亚炔基；R6为C1-C40烷基、C1-C40取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R7、R10分别为C1-C7亚烷基、C3-C7亚环烷基、C3-C7亚杂环基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；R8为氢、C1-C7烷基、C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯小龙，姚永波，杨红伟，朱慧明，米文君，
申请(专利权)人：米文君，
类型：发明
国别省市：河北,13