一种替比培南酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体地，本发明专利技术涉及一种替比培南酯的制备方法。本发明专利技术提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：步骤1：缩合反应；步骤2：氢化反应；步骤3：酯化反应；步骤4：提纯、精制。

A preparation method of the specific peptide

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a preparation method of tibipenem ester. The invention provides a preparation method of tibipenem ester, which comprises at least the following steps: step 1: condensation reaction; step 2: hydrogenation reaction; step 3: esterification reaction; step 4: purification and refining.

【技术实现步骤摘要】
一种替比培南酯的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体地，本专利技术涉及一种替比培南酯的制备方法。
技术介绍
替比培南酯是目前唯一的口服碳青霉烯类抗生素。由于其是由C2位酸转化为匹伏酯而得，大大增加了其口服吸收性，甚至优于已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。在我国儿科临床中，流感嗜血菌、肺炎链球菌等是小儿细菌性耳鼻喉及上呼吸道感染的主要致病菌，而且其抗药性已经大大增强，研究一种新的抗菌性更强的药物非常的必要，替比培南酯应运而生，对多种炎症都具有很好的疗效，其抗菌活性比市面上的阿莫西林、左氧氟沙星、头孢地尼等都要强，因此其市场前景非常的广阔。与本申请最接近的现有技术为：专利申请号为CN201710764108.1，其公开了一种替比培南酯及其中间体的制备方法，采用了现有技术中的合成路线，解决了该
需要长期在超低温下进行反应的技术难题，将反应温度由-20℃～-30℃，提高至-4～5℃的环境下进行反应，其杂质并不会增加，适合工业化生产，同时各步骤反应的收率、反应产物的纯度都得到提高。但是，专利申请号为CN201710764108.1的技术方案中使用的Pd/C催化剂，由于Pd/C催化剂，价格非常高，而且对于使用设备的要求较高且难以回收利用，其催化性能还需进一步提升。针对上述问题，本申请提出一种新的替比培南酯的制备方法。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1M盐酸调节pH，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、DMAC搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与DMAC的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；所述第一原料的结构式为：所述第二原料的结构式为：作为本专利技术一种优选的技术方案，所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为：1：(1～1.03)。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述溶剂选自：乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述第一缚酸剂选自：三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、吡啶中一种或多种混合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为：1：(0.3～0.35)。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述催化剂为钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物为经过N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种或几种的混合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述氢化物、第二缚酸剂、相转移催化剂、特戊酸碘甲酯之间的摩尔比为1：2：1：1.1。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述活性硅胶为氨化硅胶。参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。具体实施方式参选以下本专利技术的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本专利技术的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本专利技术并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本专利技术不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。此外，本专利技术要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。为了解决上述问题，本专利技术提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1M盐酸调节pH，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替比培南酯的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度‑5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1M盐酸调节pH，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、DMAC搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与DMAC的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；所述第一原料的结构式为：...

【技术特征摘要】
1.一种替比培南酯的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1M盐酸调节pH，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、DMAC搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与DMAC的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；所述第一原料的结构式为：所述第二原料的结构式为：2.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特征在于，所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为：1：(1～1.03)。3.如权利要求1所述的替比培南酯的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇渡先，郝志海，张允，王翠翠，崔宁，
申请(专利权)人：山东科兴生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37