多尼培南一水合物结晶的制备方法技术

技术编号:17436763 阅读:22 留言:0更新日期:2018-03-10 07:09
本发明专利技术公开了一种多尼培南一水合物结晶的精制方法,包括:将多尼培南粗品粉碎;将粉碎的多尼培南粗品溶解到45℃~50℃水中,制得溶液Ⅰ;将溶液Ⅰ活性炭脱色,过滤,制得滤液Ⅱ;滤液Ⅱ快速降温至5℃~10℃,加入有机溶剂A,搅拌析晶;降温至‑10℃~‑15℃,滴加有机溶剂A,析晶、过滤、洗涤、减压干燥;得到多尼培南一水合物结晶。本发明专利技术所制得的多尼培南一水合物结晶具有均匀的结晶度,高纯度,低聚合度,适合工业化生产。

Doripenem monohydrate crystal preparation method

The invention discloses a refining method of doripenem monohydrate crystal including: doripenem crude crushing; the South crude dissolved salts crushed to 45 to 50 DEG C in the water, I will prepare solution; decolorization, solution of activated carbon filtration, the filtrate was prepared from 2 II; rapid cooling to 5 DEG to 10 DEG C, adding organic solvent A, stirring crystallization; cooling to 10 DEG to 15 DEG C, adding organic solvent A, crystallization, filtration, washing and vacuum drying; obtain doripenem monohydrate crystal. Doripenem monohydrate crystal prepared by the invention has uniform crystallinity, high purity, low polymerization degree, is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
多尼培南一水合物结晶的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法,尤其涉及一种低聚合度、高纯度多尼培南一水合物结晶的精制方法。背景领域多尼培南(Doripenem,S-4661)为日本盐野义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素,具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。本品于2005年7月25日在日本取得药品生产许可,2005年9月在日本上市,商品名为Finibax。2007年10月15日,美国FDA批准了强生公司的多尼培南(doripenem,Doribax)注射剂用于治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染如肾盂肾炎。多尼培南一水合物的结构式如下:多尼培南结构特点是具有1β-甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基团取代。其通过与青霉素结合蛋白PBP-2结合,抑制细菌细胞壁合成,显示出广谱、高效的抗菌活性。对绝大多数β-内酰胺酶稳定,包括青霉素酶、头孢菌素酶以及ESBLS(超广谱β-内酰胺酶)。多尼培南对DHP-I稳定,在体内不被DHP-I降解,可单独使用。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性,总体上多尼培南的抗菌活性与亚胺培南、美罗培南以及比阿培南相当。但对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南,与亚胺培南相当;对菌G—的活性强于亚胺培南和比阿培南但略低于美罗培南,尤其是抗绿脓杆菌活性有所增强。专利CN1432016A中公开了多尼培南的两种晶型及制备方法。在制备过程中,多尼培南粗品需要溶解到较高温度(如55℃)的水中,制备成多尼培南的溶液,通过降温、搅拌、添加晶种等手段,析出晶体,达到纯化的目的。但是,β-内酰胺类抗生素在水中的稳定性较差,尤其是在较高温度和浓度下稳定性更差,容易开环,容易团聚,从而在终产品中会存在纯度偏低、聚合度偏高的问题。专利CN101880282A中公开了一种多尼培南的纯化方法。在制备过程中,多尼培南粗品和脯氨酸加入水中,然后加热升温到50℃~55℃溶解,通过降温析晶、添加溶剂等手段,析出晶体,达到纯化的目的。但是,本纯化方法还是让多尼培南较长时间的存在于较高温度的水中,增加了多尼培南开环、团聚的机会,产品质量仍不合乎要求,且加入了脯氨酸,即增加了成本又引入新的杂质。专利CN102285988A中公开了一种多尼培南的纯化方法。在制备过程中,将多尼培南粗品溶解入40℃~70℃水中,降温、脱色、加入晶种、析晶,达到纯化的目的。本方法在溶解后降温脱色,降低了活性炭的吸附作用,多尼培南开环物与团聚物仍不达标,且产品收率较低。在已公开的多尼培南一水合物结晶技术方案中,都没有完善的技术手段来有效的解决多尼培南开环降解和团聚的问题。
技术实现思路
:本专利技术的目的是提供一种纯度高、低聚合度的多尼培南一水合物结晶的制备方法;该方法工艺简单,适合工业化生产。为了实现本专利技术目的,本专利技术提供了以下技术方案:1)多尼培南粗品粉碎;2)粉碎的多尼培南粗品,加入到45℃~50℃水中,搅拌下溶解,制得溶液Ⅰ;3)溶液Ⅰ中加入活性炭,搅拌、脱色,过滤,制得滤液Ⅱ;4)将滤液Ⅱ降温至5℃~10℃,加入有机溶剂A,搅拌析晶;以及5)继续降温至-10℃~-15℃后,滴加有机溶剂A,继续析晶、过滤、洗涤、减压干燥;得到多尼培南一水合物结晶Ⅰ。其中,步骤1)所述多尼培南粗品按照已报道的任一种制备方法进行合成,例如:ZL2111069.3、ZL95104834.1、ZL95193672.7所公开的合成方法;纯度在90%以上;粉碎,最好过100目筛。步骤2)所述水预热至45℃~50℃;在搅拌下,加入已粉碎好的多尼培南粗品;为得到纯度更高,回收率更好的产品,每克所述多尼培南粗品用10ml~25ml水来溶解,优选15ml~20ml;步骤3)多尼培南粗品溶解后,立即加入活性炭脱色,脱色在45℃~50℃的温度范围下进行;10分钟后过滤,制得滤液Ⅱ;活性炭可用于吸附杂质,部分不溶的杂质和活性炭一起过滤除去;为兼顾脱色效果,生产成本和产品收率,活性炭与多尼培南粗品的质量比优选为(0.15~0.2):1。步骤4)将滤液加入已预冷的析晶釜中,以便快速降温到5℃~10℃,加入有机溶剂A,搅拌析晶;有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液,优选乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液,更优选异丙醇;有机溶剂A与水溶液的体积比为(0.4~0.6):1;析晶时间为3~6小时,优选4~5小时。步骤5)降温至-10℃~-15℃,滴加有机溶剂A,析晶、过滤、洗涤、减压干燥;得到多尼培南一水合物结晶Ⅰ;有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液,优选乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液,更优选异丙醇;有机溶剂A与水溶液的体积比为(0.6~1.5):1;析晶时间为8~15小时,优选10~12小时;洗涤是用适量的有机溶剂A和水的混合液洗涤,机溶剂A和水的体积比为(4~5):1;减压干燥的条件没有特别限制一般是在45℃~50℃,10~20mmHg的条件下,干燥至晶体中的水分测定值为4.0~5.0%即可。本专利技术中多尼培南开环物的测定方法为:取本品,加磷酸二氢钠混合溶液[0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.7)-乙腈(90:10)]制成每1ml中含0.6mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用磷酸二氢钠混合溶液定量稀释制成每1ml中含6μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定,用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相A为0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.7);流动相B为乙腈;柱温35℃;检测波长为297nm;按下表进行梯度洗脱。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的10%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。保留时间3分钟前的色谱蜂(溶剂蜂除外)为开环物。本专利技术中多尼培南聚合物的测定方法为:色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10(40~120μm)为填充剂,柱内径1.3~1.6cm,柱长30~40cm。流动相A为磷酸盐缓冲液[0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸钠溶液(97:3)],流动相B为水,流速为每分钟1.0ml,检测波长为300nm。量取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100μl,注入液相色谱仪,分别以流动相A、B为流动相进行测定,记录色谱图。理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于600,拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93~1.07之间,对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。另以流动相B为流动相,精密量取对照溶液100μl,连续进样5次,峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。对照溶液的制备取头孢他啶对照品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含188μg的溶液(头孢他啶:多尼培南=1:0.532,相当于每1ml中约含多尼培南100μg)。测定法取本品适量,精密称定,加流动相A溶解并制成每1ml中约含20m本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种多尼培南一水合物结晶的制备方法,包括以下步骤:1)多尼培南粗品粉碎;2)粉碎的多尼培南粗品,加入到45℃~50℃水中,搅拌下溶解,制得溶液Ⅰ;3)溶液Ⅰ中加入活性炭,保持45℃~50℃下,搅拌、脱色、过滤,制得滤液Ⅱ;4)将滤液Ⅱ降温至5℃~10℃,加入有机溶剂A,搅拌析晶;以及5)继续降温至‑10℃~‑15℃,滴加有机溶剂A,析晶、过滤、洗涤、减压干燥;得到多尼培南一水合物结晶Ⅰ其中,有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液;步骤5)干燥至晶体中的水分测定值为4.0~5.0%。

【技术特征摘要】
1.一种多尼培南一水合物结晶的制备方法,包括以下步骤:1)多尼培南粗品粉碎;2)粉碎的多尼培南粗品,加入到45℃~50℃水中,搅拌下溶解,制得溶液Ⅰ;3)溶液Ⅰ中加入活性炭,保持45℃~50℃下,搅拌、脱色、过滤,制得滤液Ⅱ;4)将滤液Ⅱ降温至5℃~10℃,加入有机溶剂A,搅拌析晶;以及5)继续降温至-10℃~-15℃,滴加有机溶剂A,析晶、过滤、洗涤、减压干燥;得到多尼培南一水合物结晶Ⅰ其中,有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或者几种混合液;步骤5)干燥至晶体中的水分测定值为4.0~5.0%。2.根据权利要求1所述的一种多尼培南一水合物结晶的制备方法,其特征在于,在步骤1)中多尼培南粗品粉碎后过100目筛。3.根据权利要求1所述的一种多尼培南一水合物结晶的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,每克所述多尼培南粗品用10ml~25ml水来溶解。4.根据权利要求3所述的一种多尼培南一水合物结晶的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,每克所述多尼培南粗...

【专利技术属性】
技术研发人员:张贵民白文钦肖友亮孙秀玲
申请(专利权)人:鲁南制药集团股份有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

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