一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种L‑亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法，首先合成1‑芳基‑3‑甲基‑4‑甲酰基‑5‑(1,2,4‑三唑基)吡唑，然后采用1‑芳基‑3‑甲基‑4‑甲酰基‑5‑(1,2,4‑三唑基)吡唑与6‑氧‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑碳酸肼脱水反应生成席夫碱腙的方法，再制备L‑亮氨酸取代马来酰亚胺，用1,3‑偶极环加成方法在L‑亮氨酸取代马来酰亚胺结构中引入吡唑环，从而合成一个同时含5‑(1‑苯基‑3‑甲基‑4‑1,2,4‑三唑基)结构与哒嗪酮结构的吡唑类L‑亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物。本发明专利技术制备的L‑亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

L- leucine substituted maleimide derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a L820arylleucine substituted maleimide derivand a preparation method thereof. Firstly, 1820aryl8203820methyl8204 formyl8205 (1,2,4820triazolyl) pyrazole was syn, and then 1820aryl8203 methmethmethmethmethmethmeth4 formyl8205 (1,2,4 triazolytriazole) pyrazole and 1,2,4 triazole pyrazole was synthesized, and then 1820aryl8203 methmethmethmeth4 methmethmethmethyl8205820 (1,2,4 triazole) pyrazole and 6 oxoxoxo 18201 oxo 1 methmethmethmethmethmethmethmethmeth4 triazole and 4 triazole pyra6 dihydropyridazine 3 carbon Schiff base hydrazone was synthesized by hydrazine dehydration reaction, then L_leucine substituted maleimide was prepared. Pyrazole ring was introduced into the structure of L_leucine substituted maleimide by 1,3_dipolar cycloaddition method, and a pyrazinone containing 5(1_phenyl_3_methyl_4_1,2,4_triazole) structure and pyrazinone structure was synthesized. Azole L leucine substituted maleimide derivatives. The L_leucine substituted maleimide derivative prepared by the invention has strong tumor cell inhibition effect, and provides a basis for its further application in the medical field.

【技术实现步骤摘要】
一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
L-亮氨酸取代马来酰亚胺，化学结构式如下：目前，1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注，为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，合成不同基团修饰的吡唑衍生物仍然是科研人员热衷的研究课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法，制备L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物。为了实现上述目的，本专利技术技术方案如下：一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物，所述L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：其中：R＝(S)-CH2CH(CH3)2。本专利技术还提出了一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的制备方法，所述制备方法包括：步骤1、将1,2,4-三氮唑溶解于乙醇溶剂中，再加入氢氧化钾，常温下超声0.5～1小时，减压蒸馏除去乙醇后加入DMSO，将1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃～60℃超声2～3小时,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得第一化合物1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑；步骤2、取6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入溶有1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1～2小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现，连续沸水浴回流搅拌5～7小时，停止水浴，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得第二化合物；步骤3、将顺丁烯二酸酐和L-亮氨酸加入经过分子筛干燥的DMF溶剂中，搅拌回流8～10小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得L-亮氨酸取代马来酰亚胺；步骤4、将L-亮氨酸取代马来酰亚胺和第二化合物溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流7～8小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)取代的L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物。进一步地，所述1,2,4-三氮唑与1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质的量之比为7:5。进一步地，所述1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼物质的量之比为2:3。进一步地，所述顺丁烯二酸酐和L-亮氨酸物质的量之比为1:1。进一步地，所述第二化合物、L-亮氨酸取代马来酰亚胺、氯胺T物质的量之比为10:11:12。本专利技术还提出了一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物在抗肿瘤药物方面的应用，具有较强的肿瘤细胞抑制效果。本专利技术提出的一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法，首先合成1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑，然后采用1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成席夫碱腙的方法，再制备L-亮氨酸取代马来酰亚胺，用1,3-偶极环加成方法在L-亮氨酸取代马来酰亚胺结构中引入吡唑环，从而合成一个同时含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构与哒嗪酮结构的吡唑类L-亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物。本专利技术制备的含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)取代的L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。附图说明图1为本专利技术制备方法流程图；；图2为本专利技术第一化合物与第二化合物的制备过程示意图；图3为本专利技术L-亮氨酸取代马来酰亚胺制备化学结构式示意图；图4为本专利技术含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基取代的L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物制备化学结构式示意图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，本专利技术通过偶极环加成反应合成了具有生物活性的同时含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)结构与哒嗪酮结构的吡唑类L-亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物，也称为含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)取代的L-亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物，在本实施例中也简称为L-亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物。本专利技术提供了一种L-亮氨酸取代的马来酰亚胺衍生物，其化学结构式如下：其中：R＝(S)-CH2CH(CH3)2。如图1所示，本专利技术一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤S1、将1,2,4-三氮唑溶解于乙醇溶剂中，再加入氢氧化钾，常温下超声0.5～1小时，减压蒸馏除去乙醇后加入DMSO，将1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃～60℃超声2～3小时,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得第一化合物1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑；步骤S2、取6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入溶有1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1～2小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现，连续沸水浴回流搅拌5～7小时，停止水浴，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得第二化合物；步骤S3、将顺丁烯二酸酐和L-亮氨酸加入经过分子筛干燥的DMF溶剂中，搅拌回流8～10小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得L-亮氨酸取代马来酰亚胺；步骤S4、将L-亮氨酸取代马来酰亚胺和第二化合物溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流7～8小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到含5-(1-苯基-3-甲基-4-1,2,4-三唑基)取代的L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物。以下通过具体的实施例来详细阐述该制备方法：实施例1、将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种L‑亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述L‑亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物，其特征在于，所述L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：其中：R＝(S)-CH2CH(CH3)2。2.一种L-亮氨酸取代马来酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：步骤1、将1,2,4-三氮唑溶解于乙醇溶剂中，再加入氢氧化钾，常温下超声0.5～1小时，减压蒸馏除去乙醇后加入DMSO，将1-芳基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃～60℃超声2～3小时，TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得第一化合物1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑；步骤2、取6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入溶有1-芳基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1～2小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现，连续沸水浴回流搅拌5～7小时，停止水浴，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得第二化合物；步骤3、将顺丁烯二酸酐和L-亮氨酸加入经过分子筛干燥的DMF溶剂中，搅拌回流8～10小时，冷却至室温后加入乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮，邓莉平，
申请(专利权)人：绍兴文理学院元培学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33