PDE1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I化合物，其可用于治疗慢性肾病和糖尿病肾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PDE1抑制剂本专利技术涉及某种PDE1抑制剂、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理病症的方法以及可用于合成该化合物的中间体和方法。磷酸二酯酶(PDE)是通过控制这些环核苷酸水解的速率来调节cAMP和cGMP的细胞水平的酶。PDE1是钙和钙调蛋白依赖性PDE，是至少11种已知PDE家族之一。PDE1在许多组织包括脑、心脏、肺、肾和平滑肌中表达。另外，PDE1由三个已知同种型的家族组成：PDE1A、PDE1B和PDE1C。患有糖尿病的患者经常发展为称为糖尿病肾病(或糖尿病肾病变)的慢性肾病。据估计，糖尿病肾病可能影响多达40％的糖尿病患者。糖尿病肾病的治疗选项是有限的，包括使用降低血压、控制血糖水平、饮食和体重的药物，以及实施定期的身体活动。因此，对于患有慢性肾病特别是糖尿病肾病的患者，需要另外的治疗选项。美国专利No.9,175,010公开了某些噻吩-、呋喃-和吡啶-稠合的唑并嘧啶-5-(6H)-酮，它们是PDE1更特别是PDE1B的抑制剂，可用于治疗各种生理病症，包括神经学疾病、心血管疾病和肾脏疾病。另外，欧洲专利No.0040401公开了某些具有抗高血压活性的取代的三唑并喹喔啉-4-酮。本专利技术提供某种新化合物，其是PDE1的抑制剂。此外，本专利技术提供某种新化合物，其是相对于其他PDE例如PDE2A、PDE3A、PDE4D、PDE5A、PDE6AB、PDE7B、PDE8A、PDE9A、PDE10A和PDE11A的PDE1B选择性抑制剂。此外，本专利技术提供某种新化合物，其可具有抗高血压作用并且还可改善肾血流量。此外，本专利技术化合物可以减轻肾纤维化。因此，本专利技术提供式I化合物：本专利技术还提供治疗患者的慢性肾病的方法，其包括向需要此治疗的患者施用有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗患者的糖尿病肾病的方法，其包括向需要此治疗的患者施用有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗患者的高血压的方法，其包括向需要此治疗的患者施用有效量的式I化合物。此外，本专利技术提供用于治疗的式I化合物。本专利技术进一步提供式I化合物，其用于治疗慢性肾病。此外，本专利技术提供式I化合物，其用于治疗糖尿病肾病。此外，本专利技术提供式I化合物，其用于治疗高血压。此外，本专利技术提供式I化合物在制备用于治疗慢性肾病的药物中的用途。此外，本专利技术提供式I化合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。本专利技术还提供式I化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。本专利技术还提供药物组合物，其包含式I化合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供了制备药物组合物的方法，包括将式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术还包括用于合成式I化合物的新的中间体和方法。如本文所用，术语“治疗”包括防止、限制、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重性。如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。应理解，优选的患者是人。如本文所用，术语“有效量”是指本专利技术化合物的量或剂量，一旦单剂量或多剂量施用至患者，其在进行诊断或治疗的患者中提供所需效果。通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师作为本领域技术人员可以容易地确定有效量。在确定患者的有效量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：哺乳动物的种类；它的大小、年龄和一般健康；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的程度或牵连或严重程度；个体患者的反应；施用的特定化合物；施用方式；所施用制剂的生物利用度特性；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。式I化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常落在约0.01至约20mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其他情况下，可以使用更大剂量且具有可接受的副作用，因此上述剂量范围不旨在以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术化合物优选配制成药物组合物，其通过使化合物生物可利用的任何途径施用，包括口服和肠胃外途径。最优选地，此类组合物用于口服施用。此类药物组合物及其制备方法是本领域熟知的。(参见，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,Editor,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。某些缩写定义如下：“ACN”是指乙腈；“AcOH”是指冰醋酸；“DBU”是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DCM”是指二氯甲烷或亚甲基氯化物；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et2O”是指乙醚；“EtOH”是指乙醇；“HATU”是指N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物；“HMDS”是指六甲基二硅胺烷(hezamethyldisilazane)；“HOAT”是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；“HOBt”是指羟基苯并三唑；“hr”是指小时；“IC50”是指对该物质产生可能的最大抑制反应的50％的物质浓度；“LC-ES/MS”是指液相色谱电喷雾质谱；“LHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；“μmol”是指微摩尔；“min”指分钟；“MeOH”是指甲醇或甲基醇；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“NiNTA”是指具有用次氮基三乙酸作为螯合剂官能化的琼脂糖固定相的色谱法；“POCl3”是指三氯氧磷；“RT”指室温；“TEA”是指三乙胺；“TMA”是指三甲胺；“TFA”是指三氟乙酸；“TFAA”是指三氟乙酸酐；“THF”是指四氢呋喃；“U/ml”是指单位/毫升。本专利技术化合物可通过本领域普通技术人员已知的各种方法制备，其中一些方法在下面的流程、制备例和实施例中说明。本领域普通技术人员认识到，所描述的每种路线的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同流程的步骤组合，以制备本专利技术化合物。以下流程中每个步骤的产物可通过本领域熟知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和结晶。在下面的流程中，除非另有说明，否则所有取代基如前所定义。本领域普通技术人员容易获得试剂和原料。在不限制本专利技术范围的情况下，提供以下流程、制备例和实施例以进一步说明本专利技术。流程1流程1描绘式I化合物的合成。在流程1步骤A中，在约1.1当量的合适的非亲核有机碱例如TEA存在下、在极性有机溶剂如EtOAc中在加热下，将约1当量的2-(烯丙基氨基)-2-氧代-乙酸乙酯与约1.05当量的2-氨基环己醇缩合。可以使用本领域熟知的标准技术例如过滤分离产物。例如，冷却反应混合物并通过过滤收集所得沉淀物，随后用合适的有机溶剂如EtOAc或Et2O洗涤并在真空下干燥，以提供N-烯丙基-N'-(2-羟基环己基)草酰胺，流程1步骤A的产物，为顺式和反式异构体的混合物，其具有用于后续使用的足够纯度而无需另外纯化。在流程1步骤B中，流程1步骤A的产物N-烯丙基-N'-(2-羟基环己基)草酰胺可在本领域熟知的条件下氧化。例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.12 US 62/294,3291.下式的化合物：2.治疗患者慢性肾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1的化合物。3.治疗患者糖尿病肾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1的化合物。4.根据权利要求1的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·D·杰苏达森，M·D·莱克特尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US