一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，以(R)‑3‑羟基丁酸酯为原料，制备了碳青霉烯类抗生素药物中间体4‑AA，该路线原料便宜易得，能够大量购买。本发明专利技术步骤简单，各步骤的收率高，反应简单。利用手性柱拆分手性中心，避免了贵金属手性还原催化剂的使用，本发明专利技术具有成本低，收率高，反应条件易得的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法
本专利技术涉及一种医药
的中间体的合成方法，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法。
技术介绍
青霉烯和碳青霉烯是20世纪80年代研发成功的新型非典型β-内酰胺类抗生素，已上市的品种有亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、法罗培南(faropenem)、厄他培南(ertapenem)、比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)等，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌均具有广谱强效抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对头孢菌素耐药菌也有良好的抗菌作用，现已成为治疗重症感染和多重感染的首选药物，是抗菌药物研发的热点之一。(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4-AA)是合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素的关键中间体，其结构中有3个手性碳原子，因此存在8个立体异构体，如何立体选择性地构建β-内酰胺环是合成的关键和难点。国内已有很多科研机构对4-AA的合成工艺进行了研究，目前虽有少量生产，但尚未取得突破性进展。目前，4-AA的主要全合成路线以不同原料分类可归纳为以下五条主要的生产路线：第一种以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，但该路线由于原料成本太高、总收率太低不适合工业化生产。第二种以3-羟基丁酸酯为起始原料，但该路线总收率低，成本偏高。第三种以乙酰乙酸甲酯为起始原料，以(R)-BINAP-Ru为手性催化剂，因为使用贵金属催化剂，价格相对较高。第四种以手性1，3-丁二醇为起始原料，是一条较好的工业化路线，日本企业主要采用这条路线，但国内这种原料尚无生产，不适合国内工业化大生产。第五种以L-苏氨酸为起始原料，该路线原料方便易得，反应条件较容易，适合工业化生产，但中间体制备、分离、纯化很困难，且使用大量的四氧化三铅、硝酸铈作氧化剂，有重金属污染等缺点。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉、环境友好且适合规模化生产的合成路线。
技术实现思路
为克服上述的缺点，尤其是重金属污染，产率低的不足，本专利技术提出一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，该合成方法具有原料易得，各步反应条件稳定温和，且避免使用手性还原剂的优点。本专利技术采用的技术方案如下：一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；(2)在催化剂作用下，中间体A和氢气发生氢化加氢反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；(3)中间体B与对甲氧基苯胺反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；(4)中间体C通过拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中间体D；(5)中间体D水解得到式(Ⅴ)所示的中间体E；(6)在碱性试剂下，中间体E发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F；(7)在缚酸剂作用下，中间体F与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅶ)所示的中间体G；(8)中间体G在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅷ)所示的中间体H；(9)在三氯化钌的催化下，中间体H与过氧乙酸反应，得到式(Ⅸ)所示的(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；其中，R为甲基或乙基。本专利技术的合成路线如下所示：所述的(R)-3-羟基丁酸酯为(R)-3-羟基丁酸甲酯或(R)-3-羟基丁酸乙酯。步骤(1)中，将(R)-3-羟基丁酸酯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和反应溶剂在30～150℃下进行缩合反应1～5h，洗涤，分液，浓缩后得中间体A，中间体A无需进一步处理，直接用于下步反应；其中，(R)-3-羟基丁酸酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)的摩尔比为1：0.5～2，作为优选，(R)-3-羟基丁酸酯与DMF-DMA的摩尔比为1：1.5；步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例混合物，作为优选，反应溶剂为甲基四氢呋喃，原料(R)-3-羟基丁酸酯在甲基四氢呋喃中溶解度较好，更高浓度的(R)-3-羟基丁酸酯溶液有利于反应的正向进行；优选地，步骤(1)中，反应温度为70～120℃，反应时间为1～3h。步骤(2)中，将催化剂、中间体A和反应溶剂混合，每mol中间体A充入1～6MPa氢气，在30～100℃下发生氢化加氢反应，反应时间为4～12h，得到中间体B；所述催化剂为Pd/C、Renay-Ni或氧化铜-氧化铝-氧化铬，催化剂的用量为中间体A质量的3～6％。作为优选，所述催化剂为Pd/C；步骤(2)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和氯仿中的一种或其任意比例混合物，作为优选，反应溶剂为乙醇，原料在乙醇中的溶解性更好，同时沸点适中，能够达到反应所需的温度，且较其他溶剂，环保性能优越，途径简单易得，通过简单的蒸馏就能实现溶剂的回收；优选地，步骤(2)中，反应温度为50～80℃，反应时间为5～10h，反应温度显著影响该步反应的产率，当温度从80℃降低到50℃的过程中，产率从95％降低到72％，主要原因是，该反应能垒较高，需要反应的活化能大，较低的温度，能量不足以完全驱动反应的进行，需要较高的温度。步骤(3)中，将中间体B和反应溶剂混合，滴加对甲氧基苯胺溶液在30～120℃下反应2～5h，升温回收副产物，过滤，洗涤，干燥，得中间体C；其中，对甲氧基苯胺溶液由对甲氧基苯胺与相应的反应溶剂配制得到，浓度为0.3～1.0mol/L；以有效成分计，中间体B与对甲氧基苯胺的摩尔比为0.5～2：1，作为优选，中间体B与对甲氧基苯胺的摩尔比为0.5～1:1；步骤(3)中，反应溶剂为甲苯、甲醇、乙腈、苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其任意比例混合物，作为优选，该步反应溶剂为甲苯；优选地，步骤(3)中，反应温度为80～110℃，反应时间为2～5h，该条件下，产率最高。步骤(4)中，通过重结晶或柱层析对中间体C拆分手性中心，分离出R型的中间体D；其中，柱层析采用IA、IB或IC手性硅胶柱；作为优选，柱层析采用IC手性硅胶柱，IC型的手性硅胶柱在μ硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)，与中间体C的作用更为明显，能够有效地与手性中间体C的羟基，氨基作用，柱效远高于其他手性硅胶柱。步骤(5)中，将中间体D、碱、反应溶剂在30～100℃下进行水解反应，反应1～3h后酸化，过滤，干燥，得到中间体E；其中，中间体D与碱的摩尔比为0.5～2:1；所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或乙醇钠，所用碱的碱性强度会显著影响反应的进行，对原料的水解度影响巨大，只有选择合适的碱，水解反应才能顺利进行；作为优选，所述的碱为碳酸钠，碳酸钠的碱性适中，有利于中间体D的水解反应；步骤(5)中，反应溶剂为DMF、DMAC和吡啶中的一种或其任意比例混合物；优选地，步骤(5)中，反应温度为70～100℃，反应时间为1～3h。步骤(6)中，所述的碱性试剂为三苯基磷与2,2’-二硫二吡啶的混合物或三乙胺，作为优选，所述的碱性试剂为三乙胺；步骤(6)中，将中间体E和碱性试剂混合，加入反应溶剂，在30～120℃下反应10～24h，经后处理得到中间体F，其中，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以(R)‑3‑羟基丁酸酯为原料，与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；

【技术特征摘要】
1.一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；(2)在催化剂作用下，中间体A和氢气发生氢化加氢反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；(3)中间体B与对甲氧基苯胺反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；(4)中间体C通过拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中间体D；(5)中间体D水解得到式(Ⅴ)所示的中间体E；(6)在碱性试剂下，中间体E发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F；(7)在缚酸剂作用下，中间体F与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅶ)所示的中间体G；(8)中间体G在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅷ)所示的中间体H；(9)在三氯化钌的催化下，中间体H与过氧乙酸反应，得到式(Ⅸ)所示的(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；其中，R为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊春华，张玉红，韩晓祥，刘占祥，赵国标，徐旋，杨伟强，徐建忠，
申请(专利权)人：浙江工商大学，浙江大学，浙江海翔川南药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33