一种手性吗啉化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种手性吗啉化合物的制备方法，所述方法利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2‑取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，反应条件温和，无刺激无易过敏物，总收率较高，安全性好并且适合工业放大。

【技术实现步骤摘要】
一种手性吗啉化合物的制备方法
本专利技术属于化合物合成
，涉及一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地涉及一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。
技术介绍
手性2-取代吗啉化合物是合成许多试剂以及药物的重要中间体，并且作为基本结构单元被很多科研人员用于药物或材料的研发中，由于其用途广泛以及需求量大，因此，寻找一种能够低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的合成路线是本领域的研究重点。在手性2-取代吗啉化合物的现有的合成路线中，主要存在以下两种合成方式：其中一种是从1-氨基-2-羟基醇出发，经过酰化，环合，还原得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：在上述这个路线中，虽然步骤稍短，但是每一步收率都不高，且最后一步将酰胺还原时采用氢化铝试剂或硼烷，操作有风险，不太适合放大。另一种合成方法是从N-苄基丝氨酸出发，经过酰化，环合，还原，氢化，保护基的跟换，氧化等步骤得到2-取代吗啉化合物，反应流程如下：在这个路线中步骤较长，总收率较低，且过程中同样经过了硼烷对酰胺的还原，环境不友好。因此，在本领域，期望开发一种低成本、操作简单、安全性好并且适合工业放大的新合成路线。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种手性吗啉化合物的制备方法，更具体地是提供一种(R)或(S)-2-取代吗啉化合物的制备方法。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种手性吗啉化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R1为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。在本专利技术中，通过所述制备方法通过利用手性环氧乙烷为原料经过开环、环合、以及脱保护反应得到手性的2-取代吗啉化合物，制备过程简单，环境友好，无刺激无易过敏物，总收率较高，容易量产。在本专利技术中，R可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种。优选地，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，例如1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃。优选地，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应。优选地，所述反应的时间为5-20小时，例如5小时、7小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时或20小时。优选地，所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺通过以下方法制备得到：2-氯乙胺盐酸盐与苯甲醛反应得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺。优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂的摩尔比为(0.9-1.1):1，例如0.9:1、0.95:1、0.98:1、1:1、1.05:1、1.08:1或1.1:1。优选地，所述氨基保护试剂为苯甲醛或对甲氧基苯甲醛。本专利技术采用这两种氨基保护试剂是因为这两种试剂在形成氨基保护基之后，在后续的脱保护中比较容易脱除，而其他保护试剂形成的氨基保护基可能在后续脱除过程中会存在一定困难。优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的温度为室温。优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的时间为1-8小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。优选地，步骤(2)所述式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)，例如1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或1:1.7。优选地，所述碱性试剂为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。优选地，步骤(2)所述环合反应的溶剂为乙醇和四氢呋喃的混合液。优选地，所述乙醇和四氢呋喃的混合液中乙醇和四氢呋喃的体积比为2:1-1:2，例如2:1、1.8:1、1.5:1、1.3:1、1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8或1:2。优选地，步骤(2)所述环合反应是将叔丁醇钾在冰浴下逐渐加入至步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中，而后升温至35-50℃(例如35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃或50℃)进行环合反应；优选地，所述环合反应的时间为6-10小时，例如6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。优选地，步骤(3)所述氨基脱保护反应在脱保护试剂作用下进行。优选地，步骤(3)所述氨基脱保护反应在氨基保护基为苄基时，脱保护试剂为1-氯甲酸氯乙酯或钯碳。优选地，所述氨基脱保护反应首先是在冰浴下将脱保护试剂加入至步骤(2)得到的式IV所示环合产物的溶液中，而后升至室温反应，之后在加热回流状态下反应，而后除去二氯甲烷，向残余物中加入醇类试剂再次回流反应。在本专利技术中，所述式IV所示环合产物的溶液中的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述室温反应的时间为30分钟-1小时，例如30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟或1小时。优选地，所述在加热回流状态下反应的时间为0.5-2小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.5小时、1.8小时或2小时。优选地，所述加入醇类试剂再次回流反应的时间为0.5-2小时，例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.5小时、1.8小时或2小时。作为优选技术方案，本专利技术所述手性吗啉化合物的制备方法包括以下步骤：(1)摩尔比为(0.9-1.1):1的2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂在室温下反应4-6小时得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺，而后将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，使得式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)，而后升至室温反应5-8小时，得到式III所示手性化合物；(2)向步骤(1)得到的式III所示手性化合物的溶液中逐渐加入碱性试剂，式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)，而后升温至35-50℃进行环合反应6-10小时，得到式IV所示环合产物；(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物在脱保护试剂作用下进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物。为了更清楚地说明本专利技术的反应流程，示例性地可以将如上所述制备方法以(R)-2-取代吗啉化合物和(S)-2-取代吗啉化合物的合成流程分别表示如下(其中氨基保护基以苄基(Bn)为例)：(1)(S)-2-取代吗啉化合物的合成流程如下：(2)(R)-2-取代吗啉化合物的合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)式I所示氨基得到保护的2‑卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种手性吗啉化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷反应得到式III所示手性化合物，反应式如下：(2)步骤(1)得到的式III所示手性化合物在碱性试剂作用下发生环合反应，得到式IV所示环合产物，反应式如下：(3)步骤(2)得到的式IV所示环合产物进行氨基脱保护反应，得到式V所示手性吗啉化合物，反应式如下：其中，X为卤素，R为烷基、酯基、芳基或芳基烷基，R1为氨基保护基团，*位置的碳原子为手性碳原子。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、酯基、苯基或苄基中的任意一种；优选地，步骤(1)所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺与式II所示手性环氧乙烷的摩尔比为1:(1.1-1.5)；优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(1)所述反应为将式II所示手性环氧乙烷在冰浴下滴加至式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺溶液中，而后升至室温进行反应；优选地，所述反应的时间为5-8小时。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺通过以下方法制备得到：2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应得到式I所示氨基得到保护的2-卤代乙胺。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂的摩尔比为(0.9-1.1):1；优选地，所述氨基保护试剂为苯甲醛或对甲氧基苯甲醛；优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的温度为室温；优选地，所述2-氯乙胺盐酸盐与氨基保护试剂反应的时间为4-6小时。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述式III所示手性化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1.3-1.7)；优选地，所述碱性试剂为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种。6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴天俊，黄龙龙，
申请(专利权)人：上海馨远医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31