双杂原子六元环的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种双杂原子六元环的合成方法。该合成方法包括以烷基取代环丙烷与苄醇和/或对甲氧基苄醇为起始原料，依次进行开环反应、酯基转移反应、第一磺酰化反应、醇解反应及亲核取代反应、催化氢化反应及第二磺酰化反应及成环反应，得到所需的双杂原子六元环，其具有式(1)所示的结构。以价格较为低廉的消旋烷基取代环丙烷为原料，参与开环反应，得到开环产物。然后在酯酶的作用下，使开环产物发生酯基转移反应，一次性得到所需的外消旋化合物。这避免了采用传统方法中多步分离纯化的合成步骤，缩短了合成路线。上述合成路线中还避免了需要使用的一些危险试剂，工艺更加安全，减少了废渣的产生，也节约了工艺成本。

Synthesis of six membered ring of heteroatom

The invention provides a method for synthesizing six hetero atomic rings. The synthesis method consists of alkyl substituted cyclopropane and benzyl alcohol and / or methoxyl benzyl alcohol as starting materials, which are followed by ring opening reaction, ester transfer reaction, first sulfonylation reaction, alcoholysis reaction and nucleophilic substitution reaction, catalytic hydrogenation and two sulfonylation and ring forming reaction. The required diatom atom is six yuan. The ring, which has the structure (1). The ring opening products were obtained by taking ring opening reaction of cyclopentane as a raw material. Under the action of esterase, the ester ring transfer reaction of ring opening products occurs, and the racemic compound is obtained at once. This avoids the use of traditional methods of multi-step separation and purification of synthetic steps, shortening the synthesis route. The above synthetic routes also avoid some dangerous reagents which need to be used. The process is safer, reduces the production of waste residue, and saves the process cost.

【技术实现步骤摘要】
双杂原子六元环的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种双杂原子六元环的合成方法。
技术介绍
手性反式-2，6-取代吗啡啉是丁苯吗啉，二甲十三烷吗啉，阿莫罗芬，索尼吉布等药物分子结构中的重要药效团，也是合成这些分子过程中必不可少的起始原料。1，4-噻恶烷和1，4二氧六环也是医药化学和材料化学的重要起始物料。现有的典型合成路线如下:步骤(1)，Tr为pyridine为吡啶，DMAP为4-二甲氨基吡啶；步骤(2)，MS为但是现有的合成路线大部分都是以手性分子为起始物料，经过多步的有机合成得到的，而且涉及多步的保护基的使用，导致现有路线的成本高，原子经济性差和三废产生量高的缺点。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种双杂原子六元环的合成方法，以解决现有的合成路线大部分都是以手性分子为起始物料，经过多步的有机合成得到的，而且涉及多步的保护基的使用，导致现有路线长和成本高的问题。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种双杂原子六元环的合成方法，双杂原子六元环具有式(1)所示的结构：其中，R1为烷基，杂原子取代烷基、芳香基或杂芳基，M为O、S及NH；该合成方法包括：(1)开环反应：在第一催化剂的作用下，将烷基取代环丙烷与苄醇和/或对甲氧基苄醇进行开环反应，得到开环产物，合成路线为：(2)酯基转移反应：在酯酶的作用下，将开环产物和烷基取代乙烯酯进行酯基转移反应，得到酯基转移产物，合成路线如下：R2为甲基或乙基；(3)第一磺酰化反应：将酯基转移产物进行第一磺酰化反应，得到第一磺酰化产物，合成路线为：其中A为甲苯基或对甲苯基；(4)醇解反应及亲核取代反应：将第一磺酰化产物依次进行醇解反应及亲核取代反应，得到亲核产物，合成路线为：(5)催化氢化反应及第二磺酰化反应：使亲核产物依次进行催化氢化反应及第二磺酰化反应，得到第二磺酰化产物，合成路线为：，R3为甲苯基或对甲苯基；及(6)成环反应：使与含有M的成环试剂进行成环反应，得到双杂原子六元环，M为N原子、O原子或S原子。进一步地，开环反应包括：将苄醇和/或对甲氧基苄醇、第一催化剂及烷基取代环丙烷混合，得到第一混合液；及将第一混合液的pH调至6～8后进行反应，得到开环产物；优选地，开环反应的反应温度为0～5℃，反应时间为10～24h；优选地，苄醇和/或对甲氧基苄醇、烷基取代环氧丙烷及第一催化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.5；优选地，第一催化剂为叔丁醇钾。进一步地，酯基转移反应包括：将开环产物与烷基取代乙烯酯混合，得到第二混合液；将第二混合液的pH调至6～7后，使其在酯酶的作用下反应，得到酯基转移产物；优选地，酯基转移反应的反应温度为25～35℃，反应时间为5～9h；优选地，酯酶的用量占酯基转移反应的反应体系总体积之比为1～1.5U/mL，优选地，开环产物与烷基取代乙烯酯的摩尔比为1:1～1.2；优选地，酯酶选自嗜热脂肪芽胞杆菌酯酶、兔肝脏酯酶和马肝脏酯酶组成的组中的一种或多种。进一步地，第一磺酰化反应包括：在氮气或惰性气体的保护下，将酯基转移产物与第一磺酰化试剂反应，得到第一磺酰化产物；优选地，第一磺酰化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为6～10h；优选地，酯基转移产物与第一磺酰化试剂的摩尔比为1:0.5～0.6。进一步地，第一磺酰化反应在第一缚酸剂的作用下进行，酯基转移产物与第一缚酸剂的重量之比为1:1.0～1.1。进一步地，醇解反应包括：将磺酰化产物、醇钠与醇混合，得到第三混合液；将第三混合液的pH调至中性后反应，得到醇解产物；优选地，采用酸性离子交换树脂调节第三混合液的pH。进一步地，亲核取代反应包括：在有机碱的作用下，使醇解产物发生反应，得到亲核取代产物；优选地，亲核取代反应的反应温度为25～60℃，反应时间为1～10h；优选地，醇解产物与有机碱的摩尔数之比1:0.8～1.0。进一步地，催化氢化反应包括：在第二催化剂的作用下，使亲核产物与氢气进行反应，得到催化氢化产物；优选地，第二催化剂与亲核产物的重量之比为0.1～0.3:1；优选地，催化氢化反应的反应温度为25～40℃，反应压力为1～3MPa，反应时间为1～3h。进一步地，第二磺酰化反应包括：在第二缚酸剂的作用下，将催化氢化产物进行第二磺酰化反应，得到第二磺酰化产物；优选地，第二磺酰化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为3～7h；优选地，催化氢化产物与第二缚酸剂的重量比为1:1.0～5.0；优选地，第二缚酸剂选自二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠组成的组中的一种或多种。进一步地，成环反应的反应温度为40～60℃，反应时间为10～14h。进一步地，含有M的成环试剂为成环反应包括：将R1NH2与进行成环反应，得到双杂原子六元环，其中M为N；将硫代羧酸与及第一碱性试剂进行成环反应，得到双杂原子六元环，其中M为S，硫代羧酸选自硫代乙酸、硫代丙酸或硫代特戊酸；将第二碱性试剂与进行成环反应，得到双杂原子六元环，其中M为O，第一碱性试剂和第二碱性试剂分别独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾组成的组中的一种或多种。应用本专利技术的技术方案，以价格较为低廉的消旋烷基取代环丙烷为原料，参与开环反应，得到开环产物。然后在酯酶的作用下，使上述开环产物发生酯基转移反应，一次性得到所需的外消旋化合物。这避免了采用传统方法中多步分离纯化的合成步骤，缩短了合成路线。同时相比于传统的合成路线，上述合成路线中还避免了需要使用的一些危险试剂(如LiAlH4)，工艺更加安全，减少了废渣的产生，也节约了工艺成本。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。正如
技术介绍
所描述的，现有的合成路线大部分都是以手性分子为起始物料，经过多步的有机合成得到的，而且多个步骤中涉及保护基的使用，导致现有路线长和成本高的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种双杂原子六元环的合成方法，双杂原子六元环具有以下结构：式(1)，其中，R1为烷基，杂原子取代烷基、芳香基或杂芳基，M为O、S及NH；该合成方法包括：(1)开环反应：在第一催化剂的作用下，将烷基取代环丙烷与苄醇和/或对甲氧基苄醇进行开环反应，得到开环产物，合成路线为：(2)酯基转移反应：在酯酶的作用下，将开环反应和烷基取代乙烯酯进行酯基转移反应，得到酯基转移产物，合成路线如下：R2为甲基或乙基；(3)第一磺酰化反应：将酯基转移产物进行第一磺酰化反应，得到第一磺酰化产物，合成路线为：其中A为甲苯基或对甲苯基；(4)醇解反应及亲核取代反应：将第一磺酰化产物依次进行醇解反应及亲核取代反应，得到亲核产物，合成路线为：(5)催化氢化反应及第二磺酰化反应：使亲核产物依次进行催化氢化反应及第二磺酰化反应，得到第二磺酰化产物，合成路线为：，R3为甲苯基或对甲苯基；及(6)成环反应：使与含有M的成环试剂进行成环反应，得到双杂原子六元环，M为N原子、O原子或S原子。本申请提供的合成路线中，以价格较为低廉的消旋烷基取代环丙烷为原料，参与开环反应，得到开环产物。然后在酯酶的作用下，使上述开环产物发生酯基转移反应，一次性得到所需的外消旋化合物。这避免了采用传统方法中多步分离纯化的合成步骤，缩短了合成路线。同时相比于传统的合成路线，上述合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双杂原子六元环的合成方法，其特征在于，所述双杂原子六元环具有式(1)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种双杂原子六元环的合成方法，其特征在于，所述双杂原子六元环具有式(1)所示的结构：其中，所述R1为烷基，杂原子取代烷基、芳香基或杂芳基，所述M为O、S及NH；所述合成方法包括：(1)开环反应：在第一催化剂的作用下，将烷基取代环丙烷与苄醇和/或对甲氧基苄醇进行开环反应，得到开环产物，合成路线为：(2)酯基转移反应：在酯酶的作用下，将所述开环产物和烷基取代乙烯酯进行酯基转移反应，得到酯基转移产物，合成路线如下：所述R2为甲基或乙基；(3)第一磺酰化反应：将所述酯基转移产物进行第一磺酰化反应，得到第一磺酰化产物，合成路线为：，其中所述A为甲苯基或对甲苯基；(4)醇解反应及亲核取代反应：将所述第一磺酰化产物依次进行醇解反应及亲核取代反应，得到亲核产物，合成路线为：(5)催化氢化反应及第二磺酰化反应：使所述亲核产物依次进行催化氢化反应及第二磺酰化反应，得到第二磺酰化产物，合成路线为：，所述R3为甲苯基或对甲苯基；及(6)成环反应：使所述与含有M的成环试剂进行成环反应，得到所述双杂原子六元环，所述M为N原子、O原子或S原子。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述开环反应包括：将所述苄醇和/或所述对甲氧基苄醇、所述第一催化剂及所述烷基取代环丙烷混合，得到第一混合液；及将所述第一混合液的pH调至6～8后进行反应，得到所述开环产物；优选地，所述开环反应的反应温度为0～5℃，反应时间为10～24h；优选地，所述苄醇和/或对甲氧基苄醇、所述烷基取代环氧丙烷及所述第一催化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.5；优选地，所述第一催化剂为叔丁醇钾。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述酯基转移反应包括：将所述开环产物与所述烷基取代乙烯酯混合，得到第二混合液；将所述第二混合液的pH调至6～7后，使其在所述酯酶的作用下反应，得到所述酯基转移产物；优选地，所述酯基转移反应的反应温度为25～35℃，反应时间为5～9h；优选地，所述酯酶的用量与所述酯基转移反应的反应体系总体积之比为1～1.5U/mL，优选地，所述开环产物与所述烷基取代乙烯酯的摩尔比为1:1～1.2；优选地，所述酯酶选自嗜热脂肪芽胞杆菌酯酶、兔肝脏酯酶和马肝脏酯酶组成的组中的一种或多种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第一磺酰化反应包括：在氮气或惰性气体的保护下，将所述酯基转移产物与第一磺酰化试剂反应，得到所述第一磺酰化产物；优选地，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢江平，王文君，李九远，
申请(专利权)人：天津凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12