高稳定注射用还原型谷胱甘肽制造技术

本发明专利技术公开了一种高稳定注射用还原型谷胱甘肽。它为0.6g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽0.6g，10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0，注射用水加至2g；当为1.0g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.0g，10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0，注射用水加至3.3g；当为1.5g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：其中，在配液过程中，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量在1.5ppm以下。本发明专利技术具有质量稳定、可控，安全的优点。

High stability Reduced Glutathione for Injection

The invention discloses a highly stable Reduced Glutathione for Injection. It is 0.6g reduced glutathione for injection, the formula is: reduced glutathione 0.6g, 10% sodium hydroxide solution pH 6.0-7.0, injection water added to 2g; when the size of 1.0g reduced glutathione for injection, the formula is: reduced glutathione 1.0g, 10% sodium hydroxide solution pH 6.0-7.0, The water for injection was added to 3.3 g, and when the size of glutathione for injection was 1.5 g, the formulation components were as follows: during the dispensing process, nitrogen was continuously filled to keep the oxygen content in the solution below 1.5 ppm. The invention has the advantages of stable quality, controllable and safe.

【技术实现步骤摘要】
高稳定注射用还原型谷胱甘肽
本专利技术涉及医药制剂领域，更具体地说它是高稳定注射用还原型谷胱甘肽。
技术介绍
还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞中自然合成的一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，广泛分布于人体各器官内，对维持细胞生物功能，保护细胞膜的完整性有着重要作用；还原型谷胱甘肽作为一种细胞内重要的调节代谢物质，其既是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，并能激活多种酶，如巯基(-SH)酶-辅酶等，从而促进糖类、脂肪和蛋白质代谢。GSH分子特点是具有活性巯基(-SH)和谷氨酰键；巯基是GSH最重要的功能集团，可参与机体多种重要的生化反应，保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化、灭活，保证能量代谢、细胞利用；通过巯基与体内的自由基结合，可直接使自由基还原，使之转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害；GSH是非酶性抗氧化剂，是细胞合成的抗氧化剂，通过其巯基氧化-还原态的转换，作为可逆的供氧体，主要在细胞内的水相提供氧化保护；GSH对贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者，可减轻细胞损伤，促进修复；由于其临床作用广泛，因此广泛用于肝、肾损害及糖尿病等多系统、多脏器疾病的辅助治疗。目前，注射用还原型谷胱甘肽剂型为粉针剂，粉针主要有无菌粉末和冻干粉末，由于无菌粉末在制备过程中存在较多的问题，如：装量差异、溶解性及澄明度较差、容易造成污染，特别是涉及到生化药品时，对原辅料和制备工艺要求更高。而冻干粉末的制备，现在已有的冻干工艺分为两种，第一种是将原料冻干，在无菌操作条件下经过粉碎过筛后进行粉末灌装，虽然其冻干成本较低，但经该方法制备的注射用还原型谷胱甘肽药粉易吸潮，易分解变质，影响用药安全，还易造成装量不足；第二种是将药物配制成液体后直接进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，其优点是装量差异容易控制，可增强药物的稳定性，缺点是对于还原型谷胱甘肽而言，冻干的条件不易控制，造成废品率较高，乃至于影响药品在有效期内的稳定性；现有的第二种方法对于还原型谷胱甘肽这个产品冻干效果并不好，业界内都认为这个产品很难，主要是在处方的选择、溶液的配置及冻干过程的控制等环节造成的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高稳定注射用还原型谷胱甘肽，稳定性较好，单杂、总杂较少。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：高稳定注射用还原型谷胱甘肽，其特征在于：当为0.6g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽0.6g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至2g当为1.0g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.0g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至3.3g当为1.5g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.5g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至5.0g其中，在配液过程中，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量在1.5ppm以下；制备所述的高稳定注射用还原型谷胱甘肽的方法，包括如下步骤：步骤1：称取处方量30％的注射用水，冷至20℃～30℃，往注射用水中充高纯氮气置换溶液中的氧气至溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤2：加入处方量谷胱甘肽原料药，搅拌；同时加入10％氢氧化钠溶液，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤3：搅拌使配液溶解澄清，加注射用水至全量，并通过10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～7.0；步骤4：加入0.1％的针剂用活性炭，加入后搅拌10分钟；用0.22μm的孔滤膜初滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤；步骤5：采用7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶灌装，每瓶灌装2g，进行冷冻干燥；冷冻干燥包括如下步骤，在20℃至30℃条件下配液灌装，将样品放入冻干机中，迅速将板层温度降至-40℃，保温1h，当隔板温度温至-10℃±2℃时，保温1h，再在1h内迅速将板层温度降至-40℃，保温2～4h，转冷阱-50℃后抽真空到10Pa以下，第一次板层温度-5℃，保持2～4h，然后在3h内将板层加热到10℃，当制品到0℃时，开始升板层温度至40℃，当制品升至30℃以后，保温4～6h；步骤6：出箱，轧盖，得到成品。在上述技术方案中，注射用水温度为20℃～30℃，注射用水中氧含量小于1.5ppm。在上述技术方案中，步骤5中，冷冻干燥包括如下步骤，在20℃至30℃条件下配液灌装，将样品放入冻干机中，迅速将板层温度降至-40℃，保温1h，当隔板温度温至-10℃±2℃时，保温1h，再在1h内迅速将板层温度降至-40℃，保温3h，转冷阱-50℃后抽真空到10Pa以下，第一次板层温度-5℃，保持3h，然后在3h内将板层加热到10℃，当制品到0℃时，开始升板层温度至40℃，当制品升至30℃以后，保温5h。在上述技术方案中，步骤3中，搅拌使配液溶解澄清，加注射用水至全量，并通过10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.9。本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术制得的最终产品为按产品规格定量冻干于管制瓶中的产品，本专利技术采用反复冻融工艺，其外观为白色多孔的块状物，稳定性较好，单杂、总杂较少；本专利技术方法制得的产品质量符合国家标准的规定；(2)本专利技术的产品制备中并不添加晶体骨架支撑剂等辅料，制得的产品即能得到装量和外观均符合规定的终产品，排除了因添加辅料而带来的产品质量风险，提高用药安全；(3)本专利技术制得的产品免去了粉碎和分装操作过程，水分含量低(本专利技术的水分控制在较低范围内，本专利技术水分含量小于或等于2.0％)，较好地解决了产品在粉碎和分装过程中易吸潮、易氧化分解和被微生物污染的问题；(4)本专利技术方法工艺参数简单、易控，产品质量稳定，适宜标准化工业生产，经验证，本专利技术制备的注射用还原型谷胱甘肽的处方和工艺适合大生产的要求，按照本专利技术开发的处方和工艺进行本品的生产能有效保证产品的质量，能生产出符合国家标准的规定的产品；本专利技术制得的最终产品的水分(干燥失重)、有关物质(氧化型谷胱甘肽)等指标均比现有技术制得的产品下降，有效成分(还原型谷胱甘肽)含量指标有所提高；(5)本专利技术在生产全过程中采用氮气保护，避免产品与空气中的氧接触，避免产品的氧化。具体实施方式下面结合实施例详细说明本专利技术的实施情况，但它们并不构成对本专利技术的限定，仅作举例而已。同时通过说明使本专利技术的优点更加清楚和容易理解。高稳定注射用还原型谷胱甘肽，其特征在于：当为0.6g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽0.6g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至2g当为1.0g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.0g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至3.3g当为1.5g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.5g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至5.0g其中，在配液过程中，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量在1.5ppm以下；制备所述的高稳定注射用还原型谷胱甘肽的方法，包括如下步骤：步骤1：称取处方量约30％的注射用水，冷至20℃～30℃，往注射用水中充高纯氮气置换溶液中的氧气至溶液中氧含量小于1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.高稳定注射用还原型谷胱甘肽，其特征在于：当为0.6g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽           0.6g10％氢氧化钠溶液         调pH至6.0～7.0注射用水加至             2g当为1.0g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽           1.0g10％氢氧化钠溶液         调pH至6.0～7.0注射用水加至             3.3g当为1.5g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽           1.5g10％氢氧化钠溶液         调pH至6.0～7.0注射用水加至             5.0g其中，在配液过程中，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量在1.5ppm以下；制备所述的高稳定注射用还原型谷胱甘肽的方法，包括如下步骤：步骤1：称取处方量30％的注射用水，冷至20℃～30℃，往注射用水中充高纯氮气置换溶液中的氧气至溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤2：加入处方量谷胱甘肽原料药，搅拌；同时加入10％氢氧化钠溶液，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤3：搅拌使配液溶解澄清，加注射用水至全量，并通过10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～7.0；步骤4：加入0.1％的针剂用活性炭，加入后搅拌10分钟；用0.22μm的孔滤膜初滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤；步骤5：采用7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶灌装，每瓶灌装2g，进行冷冻干燥；冷冻干燥包括如下步骤，在20℃至30℃条件下配液灌装，将样品放入冻干机中，迅速将板层温度降至‑40℃，保温1h，当隔板温度温至‑10℃±2℃时，保温1h，再在1h内迅速将板层温度降至‑40℃，保温2～4h，转冷阱‑50℃后抽真空到10Pa以下，第一次板层温度‑5℃，保持2～4h，然后在3h内将板层加热到10℃，当制品到0℃时，开始升板层温度至40℃，当制品升至30℃以后，保温4～6h；步骤6：出箱，轧盖，得到成品。...

【技术特征摘要】
1.高稳定注射用还原型谷胱甘肽，其特征在于：当为0.6g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽0.6g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至2g当为1.0g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.0g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至3.3g当为1.5g规格注射用还原型谷胱甘肽，配方组分为：还原型谷胱甘肽1.5g10％氢氧化钠溶液调pH至6.0～7.0注射用水加至5.0g其中，在配液过程中，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量在1.5ppm以下；制备所述的高稳定注射用还原型谷胱甘肽的方法，包括如下步骤：步骤1：称取处方量30％的注射用水，冷至20℃～30℃，往注射用水中充高纯氮气置换溶液中的氧气至溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤2：加入处方量谷胱甘肽原料药，搅拌；同时加入10％氢氧化钠溶液，配液和灌装过程中不断充氮气保持溶液中氧含量小于1.5ppm；步骤3：搅拌使配液溶解澄清，加注射用水至全量，并通过10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～7.0；步骤4：加入0.1％的针剂用活性炭，加入后搅拌10分钟；用0.22μm的孔滤膜初滤除炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤；步骤5：采用7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶灌装，每瓶灌装2g，进行冷冻干燥；冷冻干燥包括如下步骤，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：余记川，伍雄辉，朱胜节，赵砥，李爱菊，
申请(专利权)人：福安药业集团湖北人民制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42