一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种香豆素‑三唑‑靛红型化合物及其制备方法，包括：将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反应容器中，加入乙醇进行反应，再与N‑溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于反应容器中，加入乙腈进行反应，再与叠氮钠置于反应容器中，加入四氢呋喃进行反应，再与取代1‑(丙‑2‑炔‑1‑基)二氢吲哚‑2,3‑二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于反应容器中，加入DMF进行反应，即得香豆素‑三唑‑靛红型化合物；本发明专利技术的香豆素‑三唑‑靛红型化合物作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α‑葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖，抑制活性高且明显，制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和。

Coumarin three azole indigo red compound and preparation method and application thereof

The invention discloses a coumarin triazole Indigo-Red type compound and a preparation method thereof, including: putting substituted salicylaldehyde, ethyl acetoacetate and piperidine in a reaction vessel, adding ethanol to react, then putting N_bromosuccinimide and p-toluene sulfonic acid in a reaction vessel, adding acetonitrile to react with them, and then reacting with ethanol. Sodium azide is placed in a reaction vessel, and tetrahydrofuran is added to react with substituted 1(propylene_2_alkyne_1_yl) dihydroindole_2,3_diketone, sodium vitamin C, copper sulfate pentahydrate in the reaction vessel, and DMF is added to react, and coumarin_triazole_red compound is obtained. Indirubin compounds have a clear mechanism of action. They can retard the absorption of carbohydrates by inhibiting the alpha-glucosidase from the brush edge of small intestinal mucosa. They have stable hypoglycemia, high and obvious inhibitory activity. The preparation method is simple and mature. It is easy to strictly control the quality in industrial production and the preparation conditions are mild.

【技术实现步骤摘要】
一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
靛红是一类重要的含氮芳香族杂环化合物，在多种天然产物中都有发现。在过去几十年中，靛红作为一种重要的药物官能团在药物发现中受到越来越多的关注。文献报道表明，靛红及其衍生物具有多种生物活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗惊厥、抗炎和抗真菌活性。一些靛红衍生物如舒尼替尼、toceranib和nintedanib等已被批准用于临床。另一方面，香豆素是一类重要的含氧杂环，存在于许多天然和人工合成的化合物中。研究结果显示，香豆素衍生物具有广泛的药理活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗癌、抗惊厥和抗菌。随着生活水平和质量的不断提升，糖尿病已成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的三大病种之一。它是一种以高血糖为特征的碳水化合物代谢紊乱疾病，由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用减弱引起。根据世界卫生组织(WHO)的最新数据，目前世界上估计有4.2亿人患有糖尿病。在糖尿病患者中，慢性高血糖可引起严重的并发症，如心脏病、中风、失明、高血压，肾脏疾病和神经系统疾病。α-葡萄糖苷酶是一种重要的碳水化合物水解酶，位于人体小肠刷状缘的近腔上皮细胞内，在碳水化合物的消化中起着重要的作用。抑制α-葡萄糖苷酶活性可以延迟碳水化合物的吸收从而起到降低餐后血糖治疗糖尿病的作用。一些α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)已被批准用于临床。然而这三种α-葡萄糖苷酶抑制剂在长期治疗糖尿病的过程中会产生腹痛、腹泻和胃肠道功能紊乱等副作用。因此，设计和开发小分子α-葡萄糖苷酶抑制剂是药物化学研究的一个重要研究领域。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种香豆素-三唑-靛红型化合物及其制备方法和应用，以1,2,3-三唑环为中间链，设计将香豆素结构与靛红相连，设计合成了一种新型的香豆素-三唑-靛红型化合物。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种香豆素-三唑-靛红型化合物，其结构式为：其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基，R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。本专利技术的香豆素-三唑-靛红型化合物作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，可通过添加各种附剂制作成为治疗糖尿病的口服药物，或者作为主要的活性成分添加到各种食品、饮料中，作为预防糖尿病、防治肥胖的保健食品。本专利技术还提供一种香豆素-三唑-靛红型化合物的方法，该方法包括下列步骤：步骤1：将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于圆底烧瓶中，加入乙醇，70-80℃反应12-24小时，得取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)；所述的乙醇溶剂量为每1mmol取代水杨醛，溶剂量为5-20ml；步骤2：将取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于圆底烧瓶中，加入乙腈，40-60℃反应12-24小时，得取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)；所述的乙腈溶剂量为每1mmol取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml；步骤3：将取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和叠氮钠置于圆底烧瓶中，加入四氢呋喃，20-25℃搅拌12-24小时，得取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、叠氮钠的摩尔比为1：(1-4)；所述的四氢呋喃溶剂量为每1mmol取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml；步骤4：将取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于圆底烧瓶中，加入DMF，50-100℃反应5-12小时，得香豆素-三唑-靛红型(I)；所述的取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜的摩尔比为1：(1-2)：(0.1-0.5)：(0.1-1)；所述的DMF溶剂量为每1mmol取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮，溶剂量为5-20ml。本专利技术制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和。进一步，本专利技术中取代水杨醛的结构通式为：其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基。步骤4)中取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮的结构通式为：其中：R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。采用上述进一步的有益效果在于：包含上述化合物的香豆素-三唑-靛红型化合物结构稳定，抑制活性高且明显。进一步，本专利技术中的反应容器为圆底烧瓶。采用上述进一步的有益效果在于：以圆底烧瓶作为反应容器利于反应充分进行。本专利技术还提供一种抗糖尿病药物，其中包括上述的香豆素-三唑-靛红型化合物。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例11-((1-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)二氢吲哚-2,3-二酮(1)的制备步骤1：将5-甲氧基水杨醛(10mmol)、乙酰乙酸乙酯(20mmol)、哌啶(5mmol)，加入乙醇100ml，回流反应24小时，冷却到室温，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率73％。步骤2：将3-乙酰基-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(10mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(15mmol)、对甲苯磺酸(5mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml乙腈，50℃反应12小时，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率64％。步骤3：将3-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(10mmol)和叠氮钠(15mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml四氢呋喃，室温搅拌12小时，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率87％。步骤4：将3-(2-叠氮乙酰基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(1mmol)、1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮(1mmol)、维生素C钠(0.1mmol)、五水硫酸铜(0.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入10mlDMF，50℃反应12小时，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率69％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:3.83(s,3H),4.22(s,2H),5.39(s,2H),6.88(d,1H),7.12(dd,1H),7.37-7.42(m,1H),7.51(s,1H),7.53(dd,1H),7.70-7.74(m,1H),7.79(d,1H),7.89(dd,1H),8.45(s,1H)；EIMSm/z＝44本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种香豆素‑三唑‑靛红型化合物，其特征在于，所述香豆素‑三唑‑靛红型化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种香豆素-三唑-靛红型化合物，其特征在于，所述香豆素-三唑-靛红型化合物的结构式为：其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基，R3、R4分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。2.一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反应容器中，加入乙醇进行反应，得取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；2)将取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸置于反应容器中，加入乙腈进行反应，得取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；3)将取代3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和叠氮钠置于反应容器中，加入四氢呋喃进行反应，得取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；4)将取代3-(2-叠氮乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮、取代1-(丙-2-炔-1-基)二氢吲哚-2,3-二酮、维生素C钠、五水硫酸铜置于反应容器中，加入DMF进行反应，得所述香豆素-三唑-靛红型化合物。3.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，所述取代水杨醛的结构通式为：其中：R1、R2分别为氢、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基。4.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的取代水杨醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)；所述的乙醇的加入量为：每1mmol取代水杨醛中加入5-20ml乙醇。5.根据权利要求2所述的一种香豆素-三唑-靛红型化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭知云，王广成，巩仔鹏，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52