具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物，属于有机合成药物技术领域。本发明专利技术所要解决的技术问题是现有的青光眼治疗药物效果欠佳，尤其是针对正常眼压的青光眼缺乏有效的治疗药物；治疗糖尿病视网膜病变的药物如康博西普、雷尼单抗只能应用于疾病的晚期阶段，对于疾病早期无效，而且长期使用会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用。解决上述问题的技术方案是提供了式Ⅰ所示的化合物。实验结果表明，本发明专利技术化合物具有显著的ROCK激酶抑制作用，能够有效降低眼压、保护视神经节细胞、降低视网膜活性氧水平以及抑制视网膜血管新生，为临床治疗青光眼及糖尿病视网膜病变提供了一种新的用药选择。

Flavonoid derivatives with ROCK kinase inhibition

The invention relates to a progesterone derivative with ROCK kinase inhibition, belonging to the technical field of organic synthetic drugs. The technical problem to be solved by the invention is that the existing glaucoma treatment drugs are not effective, especially for glaucoma with normal intraocular pressure; drugs for diabetic retinopathy, such as comboxip and ranitimab, can only be used in the late stage of the disease, and are ineffective for the early stage of the disease, and are long-term. The use of VEGF will destroy the protection of normal retinal tissue. The technical solution to the above problem is to provide the compounds shown in formula I. The experimental results show that the compound has significant ROCK kinase inhibitory effect, can effectively reduce intraocular pressure, protect optic ganglion cells, reduce retinal reactive oxygen species level and inhibit retinal angiogenesis, and provides a new drug choice for clinical treatment of glaucoma and diabetic retinopathy.

【技术实现步骤摘要】
具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物
本专利技术涉及具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物，属于有机合成药物

技术介绍
ROCK激酶属于丝/苏氨酸蛋白激酶，分为ROCKI(ROCKβ)和ROCKII(ROCKα)。ROCK激酶在细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命活动中起着重要作用。研究表明，ROCK激酶与多种疾病有关，包括高血压、肺动脉高压、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病、肺部疾病和眼科疾病等。现有针对青光眼主要围绕促进房水外流或者减少房水生成从而达到降低眼压的效果，比如促进房水外流的前列腺素衍生物拉坦前列腺素，或是减少房水生成的β肾上腺素受体阻滞剂噻吗诺尔等，但是在临床上依然出现一些正常眼压的青光眼病例，并且临床上对青光眼的阐述是不同原因造成进行性的视网膜神经节细胞丢失、视盘进行性凹陷、视野损害，这些都提示开发青光眼药物除了能减低眼压外，更为重要的是能够保护到视神经。2017年NouriniaR等在英国眼科学中报道，ROCK抑制剂可以通过调节小梁网中的肌动蛋白细胞骨架、细胞外基质以及Schemms管内皮细胞功能来减低眼压，同时，抑制Rho/ROCK可以增加视乳头血流量、维持视网膜神经节细胞生成，促进轴突再生，证明Rho/ROCK信号通路在青光眼治疗中的重要作用。因此，开发ROCK激酶抑制剂是治疗青光眼的新靶标。现有针对糖尿病视网膜病变的药物主要是抗VEGF的抗体，如康博西普、雷尼单抗，但是这些药物都用于疾病的晚期阶段即视网膜血管新生阶段，对于疾病早期没有有效的药物，并且长期应用抗VEGF药物可能会破坏VEGF对正常视网膜组织的保护作用。NouriniaR等在ROCKinhibitorsforthetreatmentofoculardiseases一文中也报道，糖尿病视网膜病变会激活Rho/ROCK通路，并且会造成视网膜血管的白细胞黏附，微血管瘤形成，视神经节细胞层变薄，这些都是糖尿病视网膜病变的早期症状，同时，在疾病的发生阶段活性氧水平会显著提高，而抑制Rho/ROCK通路这些症状都会改善；更为重要的是抑制Rho/ROCK通路，也会改善疾病晚期阶段血管新生的现象。因此，开发ROCK激酶抑制剂并用于糖尿病视网膜病变疾病在临床上具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有ROCK激酶抑制作用的黄酮类衍生物。本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物：其中，R1选自苯基或取代的苯基；X、Y独立选自R2选自烷基、烯基、芳基或取代的芳基。其中，与Y相连的N原子任选地连接于苯环任意位置。进一步地，式Ⅰ所示的化合物为：其中，R11～R18独立选自H、卤素、烷基或卤素取代的烷基。优选地，R11～R18独立选自H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基。进一步优选地，R11～R18独立选自H、F、Br、甲基或三氟甲基。进一步地，R1为其中，R3～R7独立选自H、卤素、烷基、烷氧基或R8为H或烷基；或者，R5与R6相连形成5元或6元杂环，杂原子为N或O；或者，R4与R5相连形成5元或6元杂环，杂原子为N或O。进一步地，R3～R7独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或R8为H或C1～C6烷基；或者，R1为R9、R10独立选自H、烷基、苯基或取代的苯基。优选地，R9、R10独立选自H、C1～C6烷基、苯基或烷基取代的苯基。进一步地，R3～R7独立选自H、F、甲基、甲氧基或R8为H或甲基；R9、R10独立选自H、甲基或对甲苯基。进一步地，R2为C1～C6烷基。优选地，R2为甲基或丙基。进一步地，所述化合物选自：进一步地，R2为C1～C6烯基。优选地，R2为乙烯基。进一步地，所述化合物为：进一步地，R2为苯基、取代的苯基、R19～R22独立选自烷基或卤素取代的烷基。进一步地，R19～R22独立选自C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基。优选地，R19～R22独立选自甲基、三氟甲基、环丙基或叔丁基。进一步地，所述的化合物满足以下至少一项：R19为甲基、环丙基或叔丁基；R20为甲基；R21为三氟甲基；R22为甲基。进一步地，所述化合物选自：进一步地，R2为其中，R23～R27独立选自H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基取代的氨基或R28为烷基。进一步地，R23～R27独立选自H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、氨基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1～C6烷基取代的氨基或R28为C1～C6烷基。进一步地，R23～R27独立选自H、F、Br、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、二甲氨基或进一步地，所述化合物选自：本专利技术提供了所述化合物的旋光异构体、同位素体、药学上可接受的盐或晶体。本专利技术提供了所述化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：a、原料SM-1与SM-2经酰胺化反应，得到化合物3：b、化合物2和化合物3在碱存在下发生取代反应，得到化合物4：c、化合物4经还原，得到化合物5：d、化合物5与化合物6在碱存在下发生酰胺化反应，即得：进一步地，R1为时，所述化合物2由下述方法制备得到：原料SM-3、原甲酸三乙酯和高氯酸反应，即得。本专利技术提供了所述化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体在制备ROCK激酶抑制剂类药物中的用途。进一步地，所述药物是ROCK-Ⅱ激酶抑制剂。本专利技术提供了所述化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体在制备降低眼压的药物中的用途。本专利技术提供了所述化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体在制备治疗和/或预防青光眼的药物中的用途。本专利技术提供了所述化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体在制备治疗和/或预防糖尿病视网膜病变的药物中的用途。进一步地，所述药物是降低眼压的药物。进一步地，所述药物是抑制视神经节细胞凋亡的药物。进一步地，所述药物是抑制兴奋性视神经节细胞凋亡的药物。进一步地，所述药物是降低视网膜活性氧水平的药物。进一步地，所述药物是抑制血管新生的药物。进一步地，所述药物是以式Ⅰ所示的化合物、其旋光异构体、其同位素体、其药学上可接受的盐或其晶体为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。进一步地，所述制剂为口服制剂或眼用制剂。术语定义：本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另外指明，否则烷基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物：其中，R1选自苯基或取代的苯基；X、Y独立选自R2选自烷基、烯基、芳基或取代的芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：式Ⅰ所示的化合物为：其中，R11～R18独立选自H、卤素、烷基或卤素取代的烷基；优选地，R11～R18独立选自H、卤素、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；进一步优选地，R11～R18独立选自H、F、Br、甲基或三氟甲基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是：R1为其中，R3～R7独立选自H、卤素、烷基、烷氧基或R8为H或烷基；或者，R5与R6相连形成5元或6元杂环，杂原子为N或O；或者，R4与R5相连形成5元或6元杂环，杂原子为N或O。4.如权利要求3所述的化合物，其特征是：R3～R7独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或R8为H或C1～C6烷基；或者，R1为R9、R10独立选自H、烷基、苯基或取代的苯基；优选地，R9、R10独立选自H、C1～C6烷基、苯基或烷基取代的苯基。5.如权利要求4所述的化合物，其特征是：R3～R7独立选自H、F、甲基、甲氧基或R8为H或甲基；R9、R10独立选自H、甲基或对甲苯基。6.如权利要求1～5任意一项所述的化合物，其特征是：R2为C1～C6烷基；优选地，R2为甲基或丙基。7.如权利要求6所述的化合物，其特征是：所述化合物选自：8.如权利要求1～5任意一项所述的化合物，其特征是：R2为C1～C6烯基；优选地，R2为乙烯基。9.如权利要求8所述的化合物，其特征是：所述化合物为：10.如权利要求1～5任意一项所述的化合物，其特征是：R2为苯基、取代的苯基、R19～R22独立选自烷基或卤素取代的烷基。11.如权利要求10所述的化合物，其特征是：R19～R22独立选自C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；优选地，R19～R22独立选自甲基、三氟甲基、环丙基或叔丁基。12.如权利要求11所述的化合物，其特征是：满足以下至少一项：R19为甲基、环丙基或叔丁基；R20为甲基；R21为三氟甲基；R22为甲基。13.如权利要求12所述的化合物，其特征是：所述化合物选自：14.如权利要求10所述的化合物，其特征是：R2为其中，R23～R27独立选自H、卤素、烷基、卤素取代的烷基、氨基取代的烷基、烷氧基、卤素取代的烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基取代的氨基或R28为烷基。15.如权利要求14所述的化合物，其特征是：R23～R27独立选自H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51