一种丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗急性心肌缺血中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在医药中的新用途。本发明专利技术提供了一种丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的新应用。

Application of sodium tanshinone II A sulfonate impurity in the treatment of acute myocardial ischemia

The invention relates to a new application of sodium tanshinone II A sulfonate impurity in medicine. The present invention provides a new application of sodium tanshinone II A sulfonate impurity in the treatment of acute myocardial ischemia caused by isoproterenol.

【技术实现步骤摘要】
一种丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗急性心肌缺血中的应用
本专利技术涉及一种丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在医药中的新用途，具体地说是在对异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的新应用。属于医药

技术介绍
心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。冠状动脉粥样硬化导致的冠脉狭窄或闭塞是引起心肌缺血最主要、最常见的病因，进而导致心肌缺血缺氧，由此引起的心脏病即大家常说的“冠心病”，所以冠心病是心肌缺血的“罪魁祸首”。心肌缺血严重危害中老年人的健康，近年来随着社会的进步和人民生活水平的提高，心肌缺血在我国的患病率呈现逐年上升的趋势，并且呈现逐渐年轻化的趋势，一些20-30岁的年轻人也出现心肌缺血的表现。心血管疾病是威胁人类生命健康的重大疾病，而心肌缺血性疾病又是心血管疾病中的焦点，并可发展为心律失常、心肌梗死。因而，如何切实有效地减轻因心肌缺血引起的损伤已经成为当今医学界面临的一个热点问题。丹参酮ⅡA磺酸钠，为唇形科植物丹参(salviamiltiorrhza)中分离的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA，经磺化而得到的水溶性物质。为砖红色结晶性粉末；无臭，味微苦，临床上用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。现有的专利文献报道丹参酮ⅡA磺酸钠具有抑制肌腱粘连的发生及其进展的作用（专利号201510238176.5）。丹参酮ⅡA磺酸钠能促进多能诱导干细胞增殖（专利号201610104767.8）。在眼科用药上，西罗莫司、黄芪多糖、丹参酮ⅡA磺酸钠和生地黄提取物，按通常的方法制作成眼部外用制剂，适用于治疗葡萄膜炎、角膜移植后排斥反应等眼部。羟基丹参酮ⅡA磺酸钠（结构式如式1所示）通常在丹参酮ⅡA磺酸钠原料及丹参酮ⅡA磺酸钠制剂有关物质检查时作为杂质对照品的一种应用，秦引林等在专利（公开号CN1844113A）中报道了这种化合物的相关情况。羟基丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参酮ⅡA磺酸钠的一种杂质，文献报道中主要是对丹参酮ⅡA磺酸钠原料和制剂中的羟基丹参酮ⅡA磺酸钠含量进行检测和控制从而保证丹参酮ⅡA磺酸钠制剂临床使用的安全性和有效性。目前，关于丹参酮ⅡA磺酸钠杂质的成分在急性心肌缺血领域的应用尚未见相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种如式1所示的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在制药方面的新用途，即在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血药物中的应用。本专利技术还提供了丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗心肌损伤血清标志蛋白CK-MB、AST、LDH中的应用。本专利技术还提供了丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗急性心肌缺血血清氧化及内源性抗氧化酶水平中的应用。本专利技术还提供了丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗心肌组织ATP酶中的应用。本专利技术还提供了丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗左心室功能中的应用。本专利技术还提供了丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗心肌梗死中的应用。本专利技术还通过动物模型和细胞实验来说明丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在急性心肌缺血领域中的应用。所述的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质可由多种途径进行个体给药，给药途径包括口服、静脉注射等。相应地，所述的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质可以与药用载体制备成口服制剂和注射剂。下面通过实施例对本专利技术做进一步的描述，但并非用来限制本专利技术的有效范围。具体实施例实施例1丹参酮ⅡA磺酸钠杂质（以下简称杂质A）在异丙肾上腺素（ISO）诱导的急性心肌缺血模型中的应用雄性SD大鼠，体重220-240g，测定大鼠肢导联II导心电图，将心电图正常的大鼠随机分为以下各组（n=12）：空白对照组：尾静脉注射5%葡萄糖注射液(G.S)，连续15天，其中第14天皮下注射(sc)生理盐水，连续2天；ISO模型组：尾静脉注射G.S，连续15天，其中第14天开始scISO(65mg/kg)，连续2天；杂质A高剂量组：尾静脉注射杂质A16mg/kg，连续15天，其中第14天开始scISO(65mg/kg)，连续2天；杂质A中剂量组：尾静脉注射杂质A8mg/kg，连续15天，其中第14天开始scISO(65mg/kg)，连续2天；杂质A低剂量组：尾静脉注射杂质A4mg/kg，连续15天，其中第14天开始scISO(65mg/kg)，连续2天；末次scISO或N.S后，大鼠禁食不禁水，12h后称重，3%水合氯醛溶液麻醉(1ml/100g，ip)，待动物麻醉后测试其心电图，关注ST段及T波变化。右颈总动脉插PE管入左心室，测定左心室功能：心率(HR)、左心室终末舒张压(LVEDP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室内压最大上升速率(LVdp/dtmax)、左心室内压最大下降速率(LV-dp/dtmax)。随后左颈总动脉插管取血，3000r/min离心10min，取上清-20℃冰箱保存备用，生化指标测定时取出冰冻的血清恢复至室温，按试剂盒说明书测定心肌损伤血清标志蛋白肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)以及血清氧化及内源性抗氧化酶：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)；开胸摘取心脏，剪去周围结缔组织，用冰生理盐水清洗，滤纸吸干水分后称重。而后取部分心脏组织置于-80℃冰箱保存，待测定生化指标之用；部分心脏组织置于10%福尔马林内固定，行心脏组织HE染色病理组织学检查。生化指标测定时取出冰冻的心肌组织，称重，按组织：生理盐水=1：9加入生理盐水研磨制备10%组织匀浆，1500r/min离心15min，取上清按试剂盒说明书测量心肌组织ATP酶：Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶。结果见表1-4。HE组织病理学结果显示，空白对照组心脏组织形态基本正常，大多数例心肌细胞排列紧密，核居中，未见炎细胞浸润，间质无水肿，无出血，心内膜、心外膜无异常。与空白对照组相比，模型对照组组心肌组织结构紊乱，心肌纤维变性，表现为浊肿、空泡变，心肌纤维灶性坏死，发生不同程度的断裂溶解，也可见融合坏死，间质增宽，分布淡红色水肿液，见大量慢性炎细胞浸润，表明造模成功。与模型组相比，其余杂质A高中低剂量组各组心肌组织病变特征相同，但病变程度都发生不同程度的减轻。由上述试验结果可以看出，杂质A在16mg/kg的剂量下对心肌缺血具有较好的治疗作用，杂质A组的血清损伤蛋白值低于模型组；模型组SOD、GSH、GPx较对照组、治疗组明显降低（P<0.05）；杂质A在16mg/kg的剂量下心肌组织ATP酶与模型组相比显著升高（P<0.05）；对大鼠左心室功能与模型组相比有显著差异（P<0.05）。可以看出给药后能够改善ISO造成的急性心肌缺血，具有治疗心肌缺血的作用。实施例2丹参酮ⅡA磺酸钠一种杂质（以下简称杂质A）对异丙肾上腺素诱导的H9C2心肌细胞损伤的影响细胞复苏后进行体外传代三次，细胞的复苏、换液、传代严格按照相关SOP执行。确保进行接种时细胞生长状况处于最佳时期。将分离的心肌细胞接种于96孔培养板中(细胞浓度1×104个/mL)，每孔100μL，将培养板在培养箱预培养24小时(37℃，5%CO2的条件下)，向培养板中加入100μl完全培养基或含不同浓度受试样品的完全培养基，对照组为100μl完全培养基，模型组为加入异丙肾上腺素（本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式Ⅰ所示的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用。2.根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用，其特征是，所述的治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用为在治疗心肌损伤血清标志蛋白CK-MB、AST、LDH中的应用。3.根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用，其特征是，所述的治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用为在治疗急性心肌缺血血清氧化及内源性抗氧化酶水平中的应用。4.根据权利要求1所述的丹参酮ⅡA磺酸钠杂质在治疗异丙肾上腺素所致急性心肌缺血中的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏梅，仇亚男，
申请(专利权)人：南京柯菲平盛辉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32