一种甘草次酸衍生物及其组合物的新用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种甘草次酸衍生物TY501及其组合物的新用途，通过对其进行药理评价筛选，发现其对肝纤维化及肝硬化早期动物模型具有显著的治疗效果，并且长期给药没有明显的副作用，在肝损伤的预防和治疗过程中有很好的药理效果。

New use of glycyrrhetinic acid derivative and its composition

The invention belongs to the field of medical technology, and discloses a new use of glycyrrhetinic acid derivative TY501 and its composition. Through its pharmacological evaluation and screening, it is found that it has remarkable therapeutic effect on animal models of liver fibrosis and early cirrhosis, and has no obvious side effect after long-term administration, and can prevent and treat liver injury. There is good pharmacological effect in the course of treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种甘草次酸衍生物及其组合物的新用途
本专利技术属于医药
，具体的说是涉及一种甘草次酸衍生物TY501在制备治疗纤维化性肝损伤及早期肝硬化性肝损伤药物中的新用途。
技术介绍
肝性疾病是临床上常见的慢性疾病，发病初期肝脏仍具有较强的代偿功能，肝纤维化是机体对于慢性肝损伤的一种修复反应，目前研究认为肝纤维化是激活的肝星状细胞在转化成为肌成纤维细胞后，细胞外基质过度沉积失衡，导致肝脏出现病理结构及功能的异常变化，肝纤维化进一步发展即成为肝硬化，肝脏功能明显受损，患者感到疲乏、全身酸痛。一旦到了肝硬化晚期，通常会出现肝腹水、感染、上消化到出血等严重问题。肝纤维时期及肝硬化早期，是肝性疾病可逆的最后阶段，而一旦发展为晚期肝硬化或者肝癌则无法恢复，因此改变肝纤维化继续恶化在医学研究和治疗上都有重大的意义。目前中药已被广泛用于肝纤维化及肝硬化等肝病的治疗，不同类别的有效化学成分在多方面起到了较好的作用效果。目前，从中药中提取的小分子物质，例如水飞蓟宾、甘草次酸和黄岑素等具有抗肝纤维化及肝硬化的作用。甘草次酸是甘草的主要活性成分，具有抗病毒感染，对致癌性的病毒如肝炎病毒、EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。中药提取物甘草次酸类保肝作用明确，对多种模型的肝损伤具有保护作用，它们可以减轻肝细胞坏死，降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，抗肝纤维化，促进肝细胞再生。但是临床上应用该药常伴有假醛固酮增多症，表现为患者长期用药后出现水肿、湿疹、低血钾、钠潴留等不良反应，限制了它在临床上的广泛应用。本专利技术选择一种甘草次酸的衍生物，是由本院自主研发的(代号TY-501)，通过对其进行药理评价筛选，意外发现其对肝纤维化及肝硬化早期动物模型具有显著的治疗效果，并且长期给药没有明显的副作用，有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
针对临床上肝纤维化性肝病及肝硬化性肝病没有较好治疗药物的现状，本专利技术的第一个目的在于提供一种化合物制备治疗肝纤维化药物中的新用途。本专利技术的第二个目的在于提供一种化合物制备治疗肝硬化早期药物中的新用途。本专利技术的第三个目的在于提供该新用途化合物的组合物。本专利技术是在对甘草次酸结构改造研究的基础上进行的深入研究，专利技术人在甘草次酸-30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)及其固体分散物制备方法(CN200710060528.8)研究的基础上，选择代表性的化合物(代号TY-501)进行进一步研究，TY501结构如下：式ITY501在药理研究中证明具有良好的保肝作用，没有明显的激素样的副作用。本专利技术的新用途，TY501的合成可以参照本实验室的化合物专利CN200510015371.8，药物组合物的制备及药物剂型可以参照剂型专利CN200710060528.8，形式为口服制剂：所述的组合物的剂型选自：片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。附图说明图1A：正常组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)；图1B：模型组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)；图1C：秋水仙碱组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)；图1D：TY501低剂量组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)；图1E：TY501中剂量组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)；图1F：TY501高剂量组肝脏组织病理学图片(HE染色*100)。具体实施方式下面将结合具体实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围，下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例1：TY501对四氯化碳致肝纤维化小鼠的作用60只小鼠随机分为两组，正常组10只，造模组50只，2次/周给药，正常饮水，对照组皮下注射20％5ml/kgCCL4橄榄油溶液，每次造模称重，调整相应剂量，连续2个月；正常组注射同等剂量的橄榄油，在为期2个月造模期间，观察小鼠的饮食饮水、活动、精神状况，以及形态变化等。模型组随机分为五组，即模型组，阳性对照组(秋水仙碱组0.36mg/kg)、TY501高剂量组45mg/kg、中剂量组15mg/kg、低剂量组5mg/kg；模型组给与同等体积的CMC-Na溶液，每日灌胃一次，连续30天。实验期满后，小鼠禁食不禁水12小时，眼眶取血，静置30min，15min3500r/min离心取血清待测；随后处死，解剖，取其相同部位肝叶，进行HE染色，取一小块肝脏30～100mg测量羟脯胺酸含量。血清送往检验科进行肝功能指标(AST,ALT,ALP,ALB)检测，以及血清中HA,LN,PCIII,CIV的检测。结果如下：表1TY501对四氯化碳致肝纤维化小鼠AST,ALT等的影响注：TY501给药30天四氯化碳致纤维化小鼠血清生化学指标，(n＝7-10),#跟模型组比p<0.05结果显示，肝功检测指标(血清ALT、AST)如表1与正常组相比，模型组血清中显著升高(P<0.05)；与模型组比较，秋水仙碱组ALT、AST显著降低(P<0.05)；与模型组相比，TY501组血清ALT、AST显著降低(P<0.05)，差异有统计学意义。表2TY501对CCL4致小鼠肝纤维化血清HA、LN等的影响注：TY501给药4周纤维化小鼠血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCIII)和Ⅳ型胶原(CIV)含量，(n＝7-10)*跟假手术组比p<0.05，#跟模型组比p<0.05结果显示，与正常组相比，模型组HA、LN、PCIII和CIV均显著升高(P<0.05)；与模型组相比，给药组跟模型组相比，血清HA、LN、PCIII和CIV均显著降低(P<0.05)。表3TY501对CCL4致小鼠肝纤维化肝脏羟脯胺酸含量影响注：TY501给药4周纤维化小鼠肝脏羟脯胺酸含量，(n＝7-10)，#跟模型组比p<0.05结果显示，与正常组相比，模型组肝脏羟脯胺酸含量显著升高(P<0.05)；与模型组相比，给药组羟脯胺酸含量均显著降低(P<0.05)。肝叶HE染色结果如图1所示，正常组小鼠肝组织结构正常，界限清晰，肝细胞完整；模型组肝细胞肿大，排列紊乱，出现不同程度的变性、坏死，并出现大量空泡；秋水仙碱组肝细胞明显发生好转；给药组病变较模型组轻，肝细胞完整、清晰，尤其以高剂量组改善明显。实施例2TY501对四氯化碳致肝硬化小鼠的作用60只小鼠随机分为两组，正常组10只，造模组50只，2次/周给药，正常饮水，对照组皮下注射20％5ml/kgCCL4橄榄油溶液，每次造模称重，调整相应剂量，连续4个月；正常组注射同等剂量的橄榄油，在为期4个月造模期间，观察小鼠的饮食饮水、活动、精神状况，以及形态变化等。模型组随机分为五组，即模型组，阳性对照组(水飞蓟宾40mg/kg)、TY501高剂量组45mg/kg、中剂量组15mg/kg、低剂量组5mg/kg；模型组给与同等体积的CMC-Na溶液，每日灌胃一次，连续30天。实验期满后，小鼠禁食不禁水12小时，眼眶取血，静置30min，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的甘草次酸衍生物及其组合物在制备肝损伤的预防和治疗药物中的用途，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的甘草次酸衍生物及其组合物在制备肝损伤的预防和治疗药物中的用途，2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途包括由内源或外源性因素导致的纤维化性肝损伤，选自：酒精性脂肪肝、药物性脂肪肝、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病。3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑学敏，魏巍，朱世超，周植星，徐为人，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12